用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶的制作方法

专利名称：用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶的制作方法
用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶本发明涉及噻吩并嘧啶化合物及包含噻吩并嘧啶化合物的新的药物组合物。此外，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗受抑制Mnkl (Mnkla或MnKlb)和/或Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)或其它变体的激酶活性所影响的疾病的药物组合物中的用途。具体而言，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述疾病例如糖尿病、高血脂和肥胖症、造血系统病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症和癌症，及其后续并发症和与其有关的病症。代谢疾病为由代谢过程异常而引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官(例如肝或胰腺)衰竭而导致的后天性疾病。更具体而言，本发明涉及治疗和/或预防(尤其)脂质和碳水化合物代谢的代谢疾病，和后续并发症和与其有关的病症。脂质病症包括引起血脂和脂蛋白的含量和代谢异常的一类病状。因此，高血脂尤其具有临床相关性，因为其为发生动脉粥样硬化和随后血管疾病(例如冠心病)的重要风险因子。糖尿病定义为与导致器官损伤和代谢过程功能异常有关的慢性高血糖症。根据病因区分为由于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生于小于20周岁的青少年。认为其由自身免疫引起，导致胰岛炎，结果负责胰岛素合成的胰岛β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在性自身免疫糖尿病(LADA ；Diabetes Care. 8:1460-1467, 2001)中，β细胞由于自身免 疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长的人。其首先与肝和骨骼肌中的胰岛素抵抗有关，且还与胰岛缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能受损和β细胞凋亡增加。糖尿病为严重致残性疾病，因为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖水平，以致无法完全防止高血糖和低血糖水平的发生。超出血糖水平范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变和外周血管疾病。还有许多例如肥胖症、高血压、心脏病和高血脂等相关病状，为此，患有糖尿病的人相当危险。肥胖症与例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高血脂等后续疾病的风险增加和死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的各种疾病聚集的病理状态(还称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或死亡四重奏(deadly quartet))。这些通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病和心血管疾病的重要风险因子。已经提出，治疗II型糖尿病、心脏病和代谢综合征的其它事件需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例如，Diabetes 48:1836-1841, 1999 JAMA288:2209-2716，2002)。在本发明一个实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防碳水化合物代谢的代谢疾病及其后续并发症和病症，例如葡萄糖耐量降低、糖尿病(优选为II型糖尿病)、糖尿病并发症，例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病变、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化、糖尿病性肾病变、糖尿病性皮肤病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、糖尿病性足综合征、有或无酮症酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病高渗性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、毛细血管内肾小球性肾病(intracapillaryglomerulonephrosis)、基-威综合征(Kimmelstiel-ffilson syndrome)、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性自律神经病变、糖尿病性单神经病变、糖尿病性多神经病变、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病变或糖尿病性肥胖症。在另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防脂质代谢的代谢疾病(即脂质病症)，及其后续并发症和病症,例如高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、佛氏高脂蛋白血症(Fredrickson’shyperlipoproteinemia)、高β脂蛋白血症、高血脂、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症、纯高甘油酯血症、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症、心血管疾病,例如高血压、缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、狭心症、肺性高血压、充血性心力衰竭、肾小球病、肾小管间 质性病症、肾衰竭、血管狭窄或脑血管病症(例如脑卒中)。在本发明另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防造血系统病症及其后续并发症和病症，例如急性髓样白血病(AML)、霍奇金病(Morbus Hodgkin)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma);造血系统疾病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、骨髓组织增殖性疾病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CCL)、维尔姆斯瘤(ffilm's tumor)或尤因肉瘤(Ewing’s Sarcoma)。在本发明另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防癌症和后续并发症和病症，例如上胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、脑瘤、睾丸癌、喉癌、骨癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食道癌、软组织肉瘤、皮肤癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、转移癌、恶病质或疼痛。某些抗癌药物(例如顺钼)具有例如肾毒性或耳毒性等严重副作用，此可能限制其剂量。Mnk的激活已将这些副作用联系起来。在本发明另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防耳或肾损伤，尤其用于预防或治疗耳和肾药物诱导的损伤。此外，本发明涉及噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病的药物组合物中的用途。这些疾病尤其为炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、传染病、神经变性疾病、过敏症或与促炎症细胞因子有关的其它病状。变态性和炎性疾病为例如急性或慢性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、C0PD、炎性肠病、哮喘和败血性休克及其后续并发症和与其有关的病症。1/3的人在其一生中会患例如类风湿性关节炎、炎性肺病(例如C0PD)、炎性肠病和牛皮癣等炎性疾病。这些疾病不仅会强加庞大的健康护理费用，而且通常使人残废和衰寻層。尽管炎症为下文这些炎性疾病的一致致病过程，但当前治疗途径甚为复杂且通常针对任一种疾病。现今可用的许多当前疗法仅治疗疾病症状，而不治疗炎症的根本病因。
本发明的组合物可用于治疗和/或预防炎性疾病和后续并发症和病症，例如慢性或急性炎症、关节炎症，例如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征(Reiter’ ssyndrome)、类风湿性创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；炎性皮肤病，例如晒伤、牛皮癣、红皮性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、异位性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道炎症，例如炎性肠病、节段性回肠炎(Crohn's disease)和相关病状、溃疡性结肠炎、结肠炎和憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫内膜炎、脊髓炎、系统性红斑狼疮和相关病症、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎；呼吸道疾病，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病和成人呼吸窘迫综合征、和过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病变、风湿性主动脉瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊椎关节病变、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛症、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风、假痛风、血管炎病、甲状腺炎性疾病，选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、川崎病(Kawasaki's disease)、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、斯耶格伦综合征(Sjogren'ssyndrome)、神经炎症疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴 结炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃腺炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、Π炎、牙銀炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆囊炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻病(goodpasture'sdisease)、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子宫内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外子宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、硅肺病、结节病、肺尘病、轻瘫、炎性多发性关节病变、干癣性关节病、肠纤维化、支气管扩张症和肠病变性关节病。而且，还认为细胞因子与以下疾病的发生和发展有关多种心血管和脑血管病症，例如充血性心脏病、心肌梗塞、形成粥样硬化斑块、高血压、血小板聚集、咽峡炎、中风、阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)、再灌注损伤、血管损伤,包括再狭窄和外周血管疾病；和例如多种骨代谢病症，例如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、佩吉特病(Paget’ s disease)、骨转移、高|丐血症、甲状旁腺功能允进症、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎、和骨代谢的异常变化(可能伴随类风湿性关节炎和骨关节炎)。过多细胞因子产生还会介导某些细菌、真菌和/或病毒感染并发症(例如内毒素性休克、败血性休克和中毒性休克综合征)和介导某些CNS手术或损伤并发症(例如神经外伤和缺血性中风)。而且，过多细胞因子产生会介导或加剧疾病发展，包括软骨或肌肉再吸收、肺纤维化、硬化、肾纤维化、某些慢性疾病中发现的恶病质，例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肿瘤侵袭和肿瘤转移和多发性硬化。本发明还包括这些疾病的治疗和/或预防。另外，本发明的组合物可用于治疗与自身免疫性疾病有关的炎症，包括但不限于系统性红斑狼疮、阿狄森病(Addison’s disease)、自身免疫性多内分泌腺疾病(还称为自身免疫性多内分泌腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves’ disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、牛皮癣和移植物抗宿主疾病。在另一实施方式中，本发明的组合物可用于治疗和预防传染病，例如败血症、败血性休克、志贺氏菌病(Shigellosis)、和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)和病毒疾病，包括I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS或恶性肿瘤、疟疾、分支杆菌感染和脑膜炎。这些还包括以下病毒的感染流感病毒、水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人类疱疹病毒-6 (HHV-6)、人类疱疹病毒-7 (HHV-7)、人类疱疹病毒_8 (HHV-8)、痘病毒、痘苗病毒、猴痘病毒、假性狂犬病和鼻气管炎。本发明的组合物还可局部用于治疗或预防由过多细胞因子产生而介导或加剧的 状，包括结膜炎；轻瘫、疼痛和与炎症有关的其它病状。牙周病还与局部和体表的细胞因子产生有关。因此，使用本发明的组合物来控制这些口腔疾病(例如牙龈炎和牙周炎)中与细胞因子产生有关的炎症为本发明的另一方面。最后，本发明的组合物还可用于治疗或预防选自以下的神经变性疾病阿尔兹海默病、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩侧索硬化、亨庭顿氏症(Huntington’sdisease)、额颞叶痴呆、脊髓小脑性共济失调、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、脑缺血症或由创伤性损伤引起的神经变性疾病、谷氨酸盐神经中毒或低氧症。在优选实施方式中，本发明的组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、C0PD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化和哮喘。蛋白激酶为与许多细胞功能调控有关的重要酶。黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)的LK6-丝氨酸/苏氨酸激酶基因被描述为可能与微管有关的短寿命激酶(J. Cell Sci. 1997，110(2) :209-219)。果蝇复眼发育的遗传分析表明该激酶在RAS信号通路调节中发挥作用(Genetics 2000156 (3) : 1219-1230)。果蝇LK6激酶的人类最接近类似物为与MAP激酶相互作用的激酶2 (Mnk2，例如变体Mnk2a和Mnk2b)和与MAP激酶相互作用的激酶I(Mnkl)及其变体。这些激酶主要位于细胞质中。Mnk被p42MAP激酶Erkl和Erk2和p38_MAP激酶磷酸化。此磷酸化响应生长因子、佛波酯(phorbol ester)和癌基因(例如Ras和Mos)和通过应力信号传导分子和细胞因子而触发。Mnk蛋白的磷酸化激发其对真核起始因子4E(eIF4E)的激酶活性(ΕΜΒ0 J. 16:1909-1920, 1997 ；Mol CellBiol 19, 1871-1880, 1990 ；Mol Cell Biol 21，743-754，2001)。同时破坏小鼠中的Mnkl 和Mnk2 基因使基本和刺激的 eIF4E磷酸化减弱(Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004)。eIF4E磷酸化可调控蛋白翻译(MolCell Biol 22:5500-5511,2001)。关于Mnk蛋白的蛋白翻译刺激模式存在不同假设。大多数出版物公开与MAP激酶相互作用的激酶激活对帽依赖性蛋白翻译具有正性刺激效果。因此，Mnk蛋白的激活可通过(例如)影响细胞溶质磷脂酶2K而间接刺激或调控蛋白翻译(BBA 1488:124-138,2000)。WO 03/037362公开人类Mnk基因(尤其人类Mnk2基因的变体)和与体重或产热调控有关的疾病间的联系。认为人类Mnk基因(尤其Mnk2变体)与例如代谢疾病(包括肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常、骨关节炎、胆管结石、生殖器癌症和睡眠呼吸暂停)等疾病和与ROS防御有关的疾病(例如糖尿病和癌症)有关。另外，W003/03762公开在与体重或产热调控有关的疾病的诊断、预防或治疗中与MAP激酶相互作用的激酶(Mnk)基因家族的核酸序列和编码这些的氨基酸序列的用途，和这些序列或Mnk核酸或多肽的效应物(尤其Mnk抑制剂和激活剂)的用途。WO 02/103361公开与人类MAP激酶相互作用的激酶2a和2b (Mnk2a和Mnk2b)在识别尤其用于治疗II型糖尿病的药物活性成份的分析中的用途。而且，WO 02/103361还公开了通过调节Mnk2a或Mnk2b的表达或活性来预防和/或治疗与胰岛素抵抗有关的疾病。除了肽、拟肽、氨基酸、氨基酸类似物、聚核苷酸、聚核苷酸类似物、核苷酸和核苷酸类似物外，还公开4-羟基苯甲酸甲基酯作为结合人类Mnk2蛋白的物质。Mnk在炎症中起作用的最初证据由证实促炎症刺激物激活Mnkl的研究提供。细胞因子 TNF α 和 IL-I β 在体外触发 Mnkl 激活(Fukunaga 和 Hunter, EMB0J16 (8) : 1921 -1933, 1997)并在体内诱导Mnk特异性受体eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol24(15) :6539-6549, 2004)。另外，给予脂多糖(LPS)(炎症应答的强效刺激剂)可诱导小鼠中的Mnkl和Mnk2激活，同时将其受体eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol24(15):6539-6549, 2004)。此外，已显示Mnkl参与调控促炎症细胞因子的产生。Mnkl使趋化因子RANTES的表达增强(Nikolcheva 等人，J Clin Invest 110,119-126,2002)。RANTES 为单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和天然杀伤细胞的强效化学吸引剂。其激活并诱导T淋巴细胞增殖，介导嗜碱性粒细胞脱颗粒并诱导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发(Conti和DiGioacchino, Allergy Asthma Proc22 (3):133-7，2001)。WO 2005/00385 和 Buxade 等人(Immunity 23:177-189，August 2005)均公开 Mnk与TNFa生物合成的控制间的联系。所提出的机制通过TNFamRNA中的调控型富含AU的组件(ARE)来介导。Buxade等人举例说明由Mnkl和Mnk2磷酸化的结合ARE和控制ARE功能的蛋白质。具体而言，已表明，Mnk介导的ARE结合蛋白hnRNPAl的磷酸化可增强TNF a mRNA的翻译。TNFa并非受ARE调控的唯一细胞因子。还在数种白介素、干扰素和趋化因子的转录物中发现功能 ARE (Khabar, J Interf Cytokine Res 25:1-10,2005)。因此,Mnk 介导的ARE结合蛋白的磷酸化具有控制除TNFa外的其它细胞因子的生物合成的潜力。当前证据证实，Mnk为炎症信号传导的下游靶标以及炎症应答的介质。Mnk参与TNFa、RANTES和其它可能细胞因子的产生，此表明抑制Mnk可作为抗炎症治疗干预策略。Mnkl和Mnk2 (包括所有剪接形式)使丝氨酸209上的翻译因子eIF4E磷酸化。MnkI/2双重基因敲除小鼠的丝氨酸209完全没有磷酸化，此表明Mnk激酶是能够在体内磷酸化该位点的唯一激酶(Ueda 等人，Mol Cell Biol. 2004 ;24(15) :6539-49)。eIF4E在大范围的人类恶性肿瘤中过表达，且高eIF4E表达通常导致疾病更具侵袭性和预后较差。此外，当在致癌活性标准分析中分析时，eIF4E可作为癌基因(例如Ruggero等人，Nat Med. , 2004 年 5 月；10 (5) :484-6)。eIF4E 通过刺激例如 c-myc 和 cyclinDl 等癌基因翻译(Cul jkovic 等人，J Cell Biol. 2006 ; 175 (3) : 415-26)、通过增加例如 MCP-1 等促存活因子的表达(Wendel等人，Genes Dev. 2007 ；21 (24) :3232-7)和通过正性调控药物抵抗的通路(Wendel 等人，Nature 2004 ；428(6980) :332-7 ；Graff 等人，CancerRes. 2008 ；68 (3):631-4 ；De Benedetti 和 Graff, Oncogene 2004 ；23(18):3189-99 ；Barnhart 和Simon, J Clin Invest. 2007 ; 117 (9) : 2385-8)来发挥其致癌活性。通过反义寡核苷酸抑制eIF4E表达已在人类肿瘤细胞的临床前期实验中显示希望(Graff等人，J ClinInvest. 2007 ；117(9) :2638-48)。已显示，在体外和体内，eIF4E的致癌活性确实需要Ser209憐酸化(Topisirovic 等人，Cancer Res. 2004 ；64 (23) : 8639-42 ;Wendel 等人，GenesDev. 2007 ；21 (24) : 3232-7)。因此，预期抑制Mnkl和Mnk2在人类恶性肿瘤中会具有有益效果OMnk 抑制剂(称为 CGP5738O 和 CGPO52O88)已有公开(参见 Mol. Cell.Biol. 21, 5500, 2001 ；Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000 ；Genomics 69,63,2000)。CGP052088为星状孢子素衍生物，对于抑制Mnkl的体外激酶活性，其IC5tl值为70nM。CGP57380为Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)或Mnkl的低分子量选择性非细胞毒性抑制剂向经Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)或Mnkl转染的细胞的细胞培养物中添加CGP57380显示经磷酸化的eIF4E极大减少。 还公开了其它Mnk抑制剂。参见，例如，申请人专利申请WO 06/066937公开吡唑并嘧啶化合物，WO 06/136402公开某些噻吩并嘧啶化合物，W007/115822公开具有改良核心环的其它噻吩并嘧啶化合物，且WO 08/006547公开吡咯并嘧啶作为Mnk激酶抑制剂。
本发明的问题在于提供强效且选择性Mnkl和/或Mnk2抑制剂，这些抑制剂可有效且安全地用于治疗代谢疾病、炎性疾病、癌症、神经变性疾病及其后续并发症和病症。现已惊奇地发现，某些噻吩并嘧啶化合物为激酶Mnkl和/或Mnk2和/或其变体的强效抑制剂，且因此可用于预防和/或治疗可通过抑制Mnkl和/或Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性而影响的疾病。与本领域技术人员所熟知的噻吩并嘧啶化合物(例如申请人专利申请WO06/136402和WO 2007/115822中公开的化合物)相比，本发明的噻吩并嘧啶化合物具有数个优点，即，溶解性增强、可形成稳定盐、代谢稳定性改善、药代动力学特性改善、在生物化学或细胞Mnk活性分析中活性增强或保持和针对其它激酶的选择性增强或保持。WO 06/136402和WO 07/115822中公开的噻吩并嘧啶化合物在Mnk酶分析中呈现高活性和非常高的选择性，然而，其显示非常低的溶解性，且在大多数情形下代谢不稳定，导致不期望的药代谢动力学特性。已惊奇地发现，在下文通式⑴化合物的R4-位上引入极性基团可令人惊奇地使代谢显著稳定化，使得本发明的噻吩并嘧啶可用于体内药物学应用。而且，本申请中所公开的化合物还显示改良的溶解性，在生物化学和细胞分析中具有强抑制效能且具有高度选择性，使得药理学特性总体上得到极大改善。若无另外说明，则本申请中所提及的任一烷基部分可为直链或支链。本发明的噻吩并嘧啶化合物为通式(I)化合物
权利要求
1.以下通式的化合物，
2.如权利要求I的式(I)化合物，其中 X、R1、R2和R4如权利要求I中所定义且 R3为甲基， 或其盐。
3.如权利要求I或2的式⑴化合物，其中 R2至R4如权利要求I中所定义且 X为CH且 R1为氟原子，或其盐。
4.如权利要求I或2的式⑴化合物，其中 R2至R4如权利要求I中所定义且 X为N且 R1为氢原子， 或其盐。
5.如权利要求I至4中任一项的式(I)化合物，其中 X、R1、R3和R4如权利要求I至4中任一项中所定义且 R2选自: (二甲基氨基)-羰基甲基，乙基、2-氨基-乙基、1-( 二氟甲基)-乙基； 任选在2位上被乙氧羰基、氨基或叔丁氧羰基氨基取代的异丙基； 2，2’-二氨基-异丙基、2，2’ - 二氟-异丙基、2，2’-二-(乙氧基)-异丙基、.2，2’-双-(叔丁氧擬基氨基)-异丙基、2-[2’_(二氟甲基)-乙基氨基]-异丙基,3-氨基-I-甲基-丙基、3-( 二甲基氨基)-1-甲基-丙基，3-羟基-1，3-二甲基-丁基，或含氟基团，例如1，3- 二氟丙-2-基、1，I, I- 二氟丙-2-基或1，I- 二氟乙基， 或其盐。
6.如权利要求I至4中任一项的式(I)化合物，其中 X、Λ R3和R4如权利要求I至4中任一项中所定义且 R2选自任选在2或3位上被乙氧羰基、氨基、叔丁氧羰基氨基或甲磺酰基氨基取代的异丙基和异丁基， 或其盐。
7.如权利要求I至6中任一项的式(I)化合物，其中 X、R1至R3如权利要求I至6中任一项中所定义且 R4选自 羧基、CV3烷氧基-羰基、氨基羰基、N-(C1^3烷基)_氨基羰基或N，N-[二 -((V3烷基)]-氨基羰基， 其中以上提及的N- (C1^3烷基)-氨基羰基和N，N- [二- (Cu烷基)]-氨基羰基的烷基部分可任选地在末端被羟基、氨基、N- (CV3烷基)-氨基或N，N-[二- (Cu烷基)]-氨基取代， 或其盐。
8.如权利要求I至6中任一项的式(I)化合物，其中 X、R1至R3如权利要求I至6中任一项中所定义且 R4选自 氨基羰基、N-甲基-氨基羰基； 在乙基部分在末端被羟基或N，N- 二甲基氨基取代的N-乙基-氨基羰基； 在正丙基部分在末端被N，N- 二甲基氨基取代的Ν-(正丙基)-氨基羰基； 羧基或甲氧羰基， 或其盐。
9.如权利要求I的式(I)化合物，其选自a)4- (2- (I-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯， b)4-(2-(l-氨 基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， c)4-(4-氟-(2-(1-甲基磺酰氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯， d)4-(2-(I-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，e)4-(2-(I-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸， f)4- (2- (4-氨基丁 -2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯， g)4-(4-氟-2-(4-(甲基磺酰氨基)丁-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，h)4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸， i)N- (3- ( 二甲基氨基)丙基)-4- (4-氟-2- (4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， j) 5-甲基-4-(2-(1, 1，I-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸， k) 5-甲基-4-(2-(1, 1，I-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， DN-甲基-5-甲基-4-(2-(1, I, I-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-N-甲基甲酰胺， m)4-(2-(l，3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3_d]嘧啶-6-甲酰胺， n)N-甲基-4-(2-(1, 3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， 0)4-(2-(1, 3-二氟丙-2-基氧基)-4_氟苯基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5_甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， P) 4-(2-(1, 3-二氟丙-2-基氧基)-4_氟苯基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)_5_甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， q) 4-(2-(1, 3- 二氟丙-2-基氧基)_4_氟苯基氨基)_N_(2_(轻基乙基)_5_甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， r) 4-(2-(1, 3- 二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-N-(3-(吡咯烷-I-基)丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， s)N-((反式)-2-氨基环丙基)-4-(2-(1, 3- 二氟丙-2-基氧基)~4~氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， t) 4-(2-(2-氟丙氧基)卩比唳-3-基氨基)-N-(2-轻基乙基)-5-甲基噻吩并[2，3_d]嘧啶-6-甲酰胺， u)4-(2-(2, 2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸，V) 4-(2-(2，2- 二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， w) 4-(2- (2, 2- 二氟乙氧基)卩比唳-3-基氨基)-N- (3- ( 二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， X) 4-(2-(1-(乙基氨基)-I-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N, 5- 二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺和 y) 4-(2-(1-(乙基氨基)-I-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N, 5- 二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺， 或其盐。
10.如权利要求I至9中任一项的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
11.药物组合物,其包含如权利要求I至9中任一项的化合物或权利要求10的盐以及任选地药学上可接受的载体。
12.如权利要求11的药物组合物，其还包含其它治疗药物。
13.如权利要求12的药物组合物，其中所述其它治疗药物选自抗糖尿病药、降脂药、心血管药物、抗高血压药、利尿剂、血小板聚集抑制剂、抗肿瘤药或减肥药。
14.如权利要求I至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于抑制Mnkl或Mnk2 (Mnk2a、Mnk2b)或其变体的激酶活性。
15.如权利要求I至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于预防或治疗代谢疾病、造血系统病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症和癌症，及其后续并发症和疾病。
16.如权利要求I至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于预防或治疗碳水化合物和/或脂质代谢的代谢疾病及其后续并发症和病症。
17.如权利要求I至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于预防或治疗糖尿病。
18.如权利要求14-17中任一项的化合物，其与其它治疗药物组合用于同时或依次给予患者。
19.如权利要求I至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于治疗或预防细胞因子相关病症。
20.如权利要求19的化合物，其与其它治疗药物组合用于同时或依次给予患者。
21.如权利要求20的化合物，其中该其它治疗药物选自组胺拮抗剂、缓激肽拮抗剂、血清素拮抗剂、白三烯、抗哮喘药、NSAID、退热剂、皮质类固醇、抗生素、止痛药、尿酸排泄剂、化疗药物、抗痛风药、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、类固醇、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白三烯拮抗剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤药、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子及细胞因子受体的可溶性部分(片段)的抗体或其片段。
全文摘要
本发明涉及以下通式的新的噻吩并嘧啶化合物，包含这些化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性影响的疾病的治疗用途。
文档编号A61P9/00GK102858783SQ201180020989
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月25日 优先权日2010年2月26日
发明者A.赫克尔, F.西梅尔斯巴赫, J.克利, T.莱曼-林兹, N.雷德曼, A.索尔, L.托马斯, D.维登梅尔, P.布莱克, W.布莱卡比, I.琳妮, M.奥斯汀, J.达尼勒维兹, M.施耐德, K.施雷特 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司