噻吩类衍生物及其制备与在制备药物中的应电的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种噻吩类衍生物，包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9，结构式如二.=—,PHO—S—_：■；>■"12R=OCH^CH,5R=OHH。—Kdv'rHO>-°"广I>k/.,下：3°47上述化SRaR=CH-,OCHCH.,9R=CHO合物从墨旱莲提取制备得到。体外降糖活性实验结果表明，噻吩类化合物1_9对DPP-IV具有较昆著抑制活性，因此，可用于制备预防/治疗糖尿病药物。本发明为临床提供了新的防治糖尿病药物，由于中药原料丰富，还可以减少化学药物的副作用，有较大的临床应用价值。
【专利说明】噻吩类衍生物及其制备与在制备药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学，具体设计药物的制备与应用，尤其涉及噻吩类衍生物及其 制备与在制备药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 据国际糖尿病联盟（IDF)提供的数据，2011年全球约有3. 66亿糖尿病患者， 预计到2030年，糖尿病患者人数将超过5. 52亿人（Diabetes Research and Clinical Practice，2011，94 :311-321 )。糖尿病已成为全球重大公共卫生问题。研究发现胰高血糖素 样肽-I (GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽（GIP)能治疗II型糖尿病。二肽基肽酶（DPP-IV)是 一种丝氨酸蛋白酶，是体内主要促进GLP-I和肠抑胃肽降解失活的关键酶，而GLP-I和GIP 能促进胰岛β细胞分泌胰岛素。因此，DPP-IV抑制剂能延长血浆中GLP-I和GIP的活性， 促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而控制血糖水平。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖 尿病的药物。中药墨旱莲Eclipta prostrata (L.)，菊科植物鳢肠的干燥地上部分。鳢肠 属植物全世界有4种，分布于热带和亚热带地区，中国仅产鳢肠1种，在各省区均有分布，主 产江苏、浙江、江西、湖北、广东等省。《中国药典》、《新修本草》、《本草纲目》、《岭南采药录》 均有收载。临床上主要应用于血症、皮肤性病学、和心血管系统等疾病中。具有滋补肝肾、凉 血止血的功效。主治牙齿松动、须发早白、眩晕耳鸣、腰膝酸软、阴虚血热、吐血、衄血、尿血、 血痢、外伤出血。现代药理研究显示，墨旱莲及其提取物具有止血、保肝、免疫调节、抗炎、抗 肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗缺氧等多种药理活性[中医药学报，1997,6 :28-29 ;广西中医学院 学报，2008,11 (1):76-78],但降糖作用尚未有文献报道。墨旱莲植物主要含有黄酮类、三 萜皂苷、留体皂苷、噻吩类、挥发油等化学成分。本发明人对采自湖北的墨旱莲进行了系统 的化学成分研究及降糖活性筛选，发现提取的的噻吩类化合物有较好的降血糖活性。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于研究噻吩类化合物的药物活性，设计制备新型的 预防/治疗糖尿病药物。
[0004] 本发明提供一种噻吩类衍生物。包括化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合 物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9,结构式如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种噻吩类衍生物，其特征在于，所述噻吩类衍生物为化合物1、化合物2、化合物3、 化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9,结构式如下：
Q
2. -种噻吩类衍生物，其特征在于，所述噻吩类衍生物为化合物25- (3-丁烯-1-炔 基）-5'-乙氧亚甲基-2, 2'-二联噻吩：棕黄色油状物；HR-ESMS显示准分子离子峰m/ ζ273· 8730 [Μ-ΗΓ ;分子式为 C15H14OS2。
3. -种噻吩类衍生物，其特征在于，所述噻吩类衍生物为化合物35-( 3- 丁炔-1，2-二 醇-4-基）-5' -羟甲基-2, 2' -二联噻吩：棕黄色油状物；HR-ESIMS显示准分子离子峰m/ z303. 0124[M+Na]+ ;分子式为 C13H1203S2。
4. 制备如权利要求1所述噻吩类衍生物的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤： (1) 15Kg墨旱莲干燥全草，经粉碎处理，然后用150L80%乙醇加热回流提取3次，每次 lh，合并3次提取液，过滤，得到总滤液，取200ml滤液经真空减压浓缩挥干溶剂得到墨旱 莲乙醇总提物；其余滤液真空减压浓缩至无醇味，然后混悬于20L水中； (2) 上述水悬液依次用石油醚15LX3、乙酸乙酯15X3L、正丁醇15LX3萃取，在60°C 回收有机层后分别得到石油醚部位240g、乙酸乙酯部位320g、正丁醇部位550g ; (3) 取石油醚部位235g采用正相硅胶柱色谱100?200目，以石油醚/丙酮系统梯度 洗脱500:1 - 50:1 - 1:1 - 0:100V/V，采用薄层硅胶板展开，254nm紫外灯下有荧光吸收， 10%硫酸-乙醇显色呈蓝紫色，合并得到4个流分Fr. 1?Fr. 4 ; (4) Fr. 145g经正相硅胶柱色谱200?300目，以石油醚/丙酮系统梯度洗脱 500:1 - 400:1 - 300: 1V/V，分离得到 5 个部分 Fr. I. 1 ?Fr. L 5, Fr. I. 23g 和 Fr. L 33. 2g 分别采用Sephadex LH-20凝胶柱色谱2cmX 180cm纯化，以二氯甲烧/甲醇1:1V/V系统 洗脱，自动接收仪收集流份，每份20ml，采用薄层硅胶板展开，254nm紫外灯下有荧光吸收， 10%硫酸-乙醇显色呈蓝紫色，合并相同流份，经核磁共振和质谱分析技术确证，分别得到 化合物8和9 ; (5) Fr. 260g应用正相硅胶柱色谱200?300目以石油醚/丙酮系统梯度洗脱 300:1 - 100: 1V/V，分离得到 7 个部分 Fr. 2. 1 ?Fr. 2. 7, Fr. 2. 55g 采用 S印hadex LH-20 凝胶柱色谱4cmX 180cm纯化，以二氯甲烷/甲醇1: 1V/V系统洗脱，自动接收仪收集流份， 每份20ml，采用薄层硅胶板展开，254nm紫外灯下有荧光吸收，10%硫酸-乙醇显色呈蓝紫 色，合并相同流份，经核磁共振和质谱分析技术确证，得到化合物2 ; (6) Fr. 382g经硅胶柱色谱200?300目以石油醚/丙酮系统梯度洗脱 100:1 - 50:1 - 10:1 - 3: 1V/V，分离得到 8 个部分 Fr. 3. 1 ?Fr. 3. 8, Fr. 3. 24g， Fr. 3. 34. 6g，Fr. 3. 46g 和 Fr. 3. 55. 2g 分别米用 Sephadex LH-20 凝胶柱色谱 4cmX 180cm 纯 化，以二氯甲烷/甲醇1:1V/V系统洗脱，自动接收仪收集流份，每份20ml，采用薄层硅胶板 展开，254nm紫外灯下有荧光吸收，10%硫酸-乙醇显色呈蓝紫色，合并相同流份，经核磁共 振和质谱分析技术确证，分别得到化合物4, 5,6, 7 ; (7) Fr. 432g经正相硅胶柱色谱200?300目，以石油醚/丙酮系统梯度洗脱 5:1 - 2:1 - 1:1 - 1:3V/V，得到 4 个亚流分 Fr. 4. 1 ?Fr. 4. 4 ; (8) Fr. 4. 22. 4g先经Sephadex LH-20凝胶柱色谱2cmX 180cm分离，以二氯甲烧/甲醇 1: 1V/V系统洗脱，然后经半制备液相C18柱：250_X 10_X 5 μ m，80%乙腈，2. Oml/min纯 化，收集保留时间为33. 6分钟的吸收峰，经核磁共振和质谱分析技术确证，得到化合物I ; (9) Fr. 4. 41. 5g先经ODS反相硅胶柱粒径50 μ m色谱分离，以甲醇/水70:30V/V系统 洗脱，进一步采用半制备液相C18柱：250mmX IOmmX 5 μ m, 75%乙腈，2. Oml/min纯化，收集 保留时间为32. 2分钟的吸收峰，经核磁共振和质谱分析技术确证，得到化合物3。
5. 如权利要求1所述噻吩类衍生物在制备预防/治疗糖尿病药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为由噻吩类衍生物作为活性成 分与药用辅料组成的药物组合物；所述活性成分选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物 4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8或化合物9。
7. 如权利要求2所述噻吩类衍生物在制备预防/治疗糖尿病药物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为由化合物2作为活性成分与药 用辅料组成的药物组合物。
9. 如权利要求3所述噻吩类衍生物在制备预防/治疗糖尿病药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为由化合物3作为活性成分与 药用辅料组成的药物组合物。
【文档编号】C07D333/22GK104211678SQ201310220390
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月4日 优先权日:2013年6月4日
【发明者】陈万生, 习峰敏, 吴志军, 黎春彤, 韩军, 梁凤英 申请人:上海长征医院