含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用。本发明涉及一种青蒿素衍生物，即通式I听示的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药；其制备方法及用途。从本发明的公开内容可以看出，本发明所保护的青蒿素类衍生物具有优异的抗肿瘤活性，因此具有较好的应用^旦Y刖麻。Xy_xn(H崎Ri-''(I)
【专利说明】含杂芳基脈啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物，其制备 方法、药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取出来的，含有过氧基团倍半萜内酯。青蒿 素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等作为高效低毒的抗疟药已在临床上应用 多年。随着对青蒿素药理学的深入研究，发现其还具有抗血吸虫、抗真菌、抗肿瘤等多种生 物活性；其中，青蒿素在抗肿瘤方面的作用受到越来越多的关注。
[0003] 1991年，我国学者邓安定等首次报道了青蒿素对白血病P388具有选择性杀伤活 性。随后国内外学者也深入研究了青蒿琥酯的抗癌活性，发现青蒿琥酯对白血病细胞和结 肠癌细胞的活性最强，对乳腺癌黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌等也有效（EfTerth et al，Int. J. Oncol.，2001，18:767-773)。为了寻找活性更好的抗癌化合物，许多青蒿素衍生 物被陆续合成与筛选。李英等发现，一些α -氰基双氢青蒿素苄醚对P388和A549的细胞 毒作用很强（Li, Ying, et al，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2011，11:5-8)。青蒿素二聚体和三 聚体也被大量报道，其中不少化合物对肿瘤细胞具有生长抑制作用（Posner，G. H.，et al， J. Med. Chem.，1999, 42:4275-4280 ;Jung，M. et al, J. Med. Chem.，2003, 46:987-994)。
[0004] 本发明人在现有技术的基础上，设计并合成了一类新的含芳基哌啶基的青蒿素衍 生物，经体外对多种肿瘤细胞进行抗肿瘤活性筛选，结果表明其具有不同程度的抗肿瘤活 性。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个方面是提供一种青蒿素衍生物，其为通式I所示的化合物、其光学 异构体、其药学上可接受的盐及其前药，
【权利要求】
1. 通式I所示的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药， 其中， η 为 0、1、2、3 或 4 ;
L 为 C(=0)或 CH2 ; X 为 N、NH、C、CH、CH2、0 或 S ; Y为0、H或卤代C1-C6烷基， Z 为 N、C 或 CH ; R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C 6-Cltl芳基或取 代或未取代的五元或六元杂芳基；或者，R1和R2可以连接形成取代或未取代的C6-C ltl芳环 或取代或未取代的五元或六元杂芳环；其中用于取代的取代基为卤素原子、氰基、羟基、卤 代C 1-C6烷基、硝基、C1-C6烷基、C1-C 6烷氧基、氨基、C1-C6烷基取代的氨基、C6-C ltl芳基或五 元或六元杂芳基。
2. 权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药， 其中， η为1或2 ; L 为 C(=0)或 CH2 ; X 为 N、NH、CH 或 0 ; Y为0、H或卤代C1-C4烷基； Z为N或C; R1和R2分别独立地为H、C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基或苯基；或者，R1和R2可以连接形 成取代或未取代的苯环；其中用于取代的取代基为卤素原子或卤代C1-C4烷基。
3. 权利要求1或2所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药，其中， 所述化合物由以下通式II或III所示：
其中，IuXjjJ1和R2的定义同权利要求1或2。
4. 权利要求3所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药，其中， η为1或2 ; X 为 N、NH、CH 或 0 ; Y 为 0、H 或 CF3 ; Z为N; R1和R2分别独立地为氢或苯基；或者，R1和R2可以连接形成取代或未取代的苯环，其 中用于取代的取代基为卤素原子或三氟甲基。
5.权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药，其中，所 述化合物选自下列化合物：
其中， η的定义同权利要求1 ; R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C6-C ltl芳基或取代或未 取代的五元或六元杂芳基，优选为氢，其中用于取代的取代基定义同权利要求1 ; m为0、1、2、3或4,优选为0、1或2 ; 每一个R独立地为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、卤代C1-C6烷基、硝基、C1-C 6烷基或 C1-C6烷氧基、氨基X1-C6烷基取代的氨基或C 6-Cltl芳基或五元或六元杂芳基；优选每一个R 独立地为氢原子、卤素原子或卤代C1-C4烷基，更优选为每一个R独立地为氢原子、卤素原子 或 CF3。
6. 权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药，其中，所 述化合物选自下列化合物：
7. 权利要求1-6任一项所述的化合物的制备方法，该方法为下列方法之一： (一) 将青蒿素羧酸衍生物和相应的4-取代的哌啶化合物在缩合剂存在下，缩合得到目 标化合物，如下式所示：
或者 (二) 将青蒿素醛衍生物和相应的4-取代的哌啶化合物在还原剂存在下，经还原胺化得 到目标化合物，如下式所示：
其中，IuXjjJ1和R2的定义同权利要求1-6中任一项所述。
8. 权利要求1-6中任一项所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前 药中的一种或多种在制备抗癌药物中的应用。
9. 权利要求8所述的应用，其中，所述癌症包括肺癌、结肠癌、口腔上皮癌、胃癌和白血 病。
10. -种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物、其光 学异构体、其药学上可接受的盐及其前药中的一种或多种和任选的药学上可接受的辅料。
【文档编号】C07D493/20GK104211712SQ201310220336
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月4日 优先权日:2013年6月4日
【发明者】张翱, 缪泽鸿, 郭俊峰, 宋姗姗 申请人:中国科学院上海药物研究所