含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种式（I)含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途，具体涉及式（I)所示的化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的式（I)化合物及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，含笑内酯衍生物的制备方法，以及在制备药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。
【专利说明】含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物【技术领域】，具体地说，涉及含笑内酯衍生物，以其为有效成分的治 疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗 癌或辅助抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这 是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。
[0003] 含笑内酯属于倍半萜内酯类化合物，为愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已经有 文献报道[J. Nat. Prod. 1993, 56,90-98 ;Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,11，1503-1510]， 前期发现含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症（J· Med. Chem. 2012, 55,8757-8769 ; Molecules2013,18, 5980-5992.)，但目前未见关于含笑内酯结构中13-位双键的修饰的报 道。本发明对含笑内酯结构中13-位双键进行了修饰，而且发现衍生物具有制备治疗癌症 药物的用途。
[0004]
【权利要求】
1. 一种如下式（I)的化合物， 其中
R1为H ;R2为氢_ 其中R3、R4、R5、R 6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、 ? 氣、漠、鹏、竣基、烧氧基、烧基取代氣基、杂环基、烧基、环烧基、轻基取代烧基、烧氧基取代 烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟 取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基烷基、对甲苯磺酸酯基、甲 横酸醋基、苯横酸醋基、二氣甲基横酸醋基；R：3为氢*、烧基、环烧基，稀基，块基，芳基，烧基芳 基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基、杂环基或-C (O) R8，其中R8为烷基、环烷基，烯基，炔基， 芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基。 或R2为H !R1为氢或
其中R3、R4、R 5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、 氣、漠、鹏、竣基、烧氧基、烧基取代氣基、杂环基、烧基、环烧基、轻基取代烧基、烧氧基取代 烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟 取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基烷基、对甲苯磺酸酯基、甲 横酸醋基、苯横酸醋基、二氣甲基横酸醋基；R：3为氢*、烧基、环烧基，稀基，块基，芳基，烧基芳 基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基、杂环基或-C (0) R8，其中R8为烷基、环烷基，烯基，炔基， 芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基。 其中化合物Rp R2不同时为氢。
2. 根据权利要求1所述的式（I)的化合物，优选为化合物3、化合物4、化合物5、化合 物6
其中馬、1?4、1?5、1?6為可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘、羧基、烷氧基、烷基取代 氣基、杂环基、焼基、环焼基、轻基取代焼基、焼氧基取代焼基、稀基、块基、芳基、焼基芳基、 芳基焼基、芳基稀基、芳基块基、杂环基、二氣甲基、多氣取代焼基、臆基、臆基甲基、酉先基、氣 基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基烷基、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基磺 酸醋基。
3.根据权利要求1所述的式（I)的化合物，优选为如下结构化合物：
O
4. 一种制备化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的方法，该方法包括如下步骤：原料 为含笑内酯1，首先转化为化合物2,再与化合物7反应得化合物3和化合物4,化合物3可 以转化为化合物5,化合物4可以转化为化合物6。
5. 根据权利要求4所述的步骤，优选的反应条件为：
6. 权利要求1-3任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白 血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、 何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱 癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
7. 权利要求1-3任一项所述的化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症 为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔 癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀 胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
8. -种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的权利要求1-3任一项所述的化 合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物。
【文档编号】C07D307/93GK104211669SQ201310219071
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月5日 优先权日:2013年6月5日
【发明者】陈悦, 张泉, 范洪霞, 丁亚辉, 龙菁 申请人:天津尚德药缘科技有限公司, 南开大学