头孢匹林钠a型结晶化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提出了一种头孢匹林钠A型结晶化合物及其制备方法，其结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以20表述的X-射线粉末衍射光谱图：头孢匹林钠A型结晶在8.5±0.1和/或10.4±0.1和/或12.8±0.1和/或13.6±0.1和/或14.8±0.1和/或16.3±0.1和/或16.7±0.1和/或17.6±0.1和/或18.3±0.1和/或20.0±0.1和/或21.2±0.1和/或22.8±0.1和/或24.6±0.1和/或25.8±0.1和/或26.7±0.1和/或27.5±0.1和/或30.6±0.1和/或32.9±0.1和/或33.4±0.1和/或34.6±0.1和/或41.5±0.1有结晶形态的衍射光谱峰。头孢匹林钠A型结晶化合物采用等电点结晶方法制得，纯度高。
【专利说明】头孢匹林钠 A型结晶化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型结构领域，特别是指一种头孢匹林钠 A型结晶化合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 头孢匹林钠 （(^phapirinSodium 分子式 C17H16N3O6S2Na,分子量 445. 45, CAS 号 [24356-60-3])，此药物是美国Bristol研究所研发的第一代头孢类半合成抗生素。由日本 Bristol公司引进技术开发，并于1977年5月首批上市销售。就化学领域而言，物质的三态 (固态、液态和气态）中的固态有多种形式：洁净形态、无定形(沉淀）形态和亚稳定形态。尤 其在药物领域同一药物即使化学结构相同而因为其不同固体形态导致在外观、溶解度、熔 点、溶出度、生物有效性、纯度等方面会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度 及疗效，影响药品的安全性和质量可控性，同时可造成药物在临床疾病治疗中的作用差异。 因此，对固体化学药物进行系统的晶型状态研究就显得十分重要。正因如此，中国药典2010 版二部附录中记载了结晶性检查法。
[0003] 时至今日，还未见有关头孢匹林钠的A晶型形态的相关报道，因此选择恰当的制 备工艺，得到优势晶型药物就显的格外重要。
【发明内容】
[0004] 本发明提出一种头孢匹林钠 A型结晶化合物及其制备方法。
[0005] 本发明的技术方案是这样实现的：
[0006] -种头孢匹林钠 A型结晶化合物，其结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以2 Θ表述的 X-射线粉末衍射光谱图：
[0007] 头孢匹林钠 A型结晶在8. 5±0. 1和/或10. 4±0. 1和/或12. 8±0. 1和/或 13. 6±0. 1 和 / 或 14. 8±0. 1 和 / 或 16. 3±0. 1 和 / 或 16. 7±0. 1 和 / 或 17. 6±0. 1 和 / 或 18. 3±0. 1 和 / 或 20. 0±0. 1 和 / 或 21. 2±0. 1 和 / 或 22. 8±0. 1 和 / 或 24. 6±0. 1 和 / 或 25. 8±0. 1 和 / 或 26. 7±0. 1 和 / 或 27. 5±0. 1 和 / 或 30. 6±0. 1 和 / 或 32. 9±0. 1 和/或33. 4±0. 1和/或34. 6±0. 1和/或41. 5±0. 1有结晶形态的衍射光谱峰。
[0008] 作为优选的技术方案，其热分析法DSC表明分解点为188. 6?192. 9°C。
[0009] 作为优选的技术方案，其用于敏感菌所致的各种细菌感染的治疗。
[0010] 一种用于制备上述的头孢匹林钠 A型结晶化合物的方法，包括：将头孢匹林与有 机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置换成头孢匹林钠 A型结晶 化合物。
[0011] 一种用于制备上述的头孢匹林钠 A型结晶化合物的方法，包括：
[0012] (1)将头孢匹林加入有机溶剂中，搅拌，控制温度20?40°C，加入有机碱，搅拌完 全溶解后，加药用炭，脱色，过滤，脱热源的有机溶剂洗涤，滤洗液通过无菌过滤进无菌室；
[0013] (2)控制温度20?40°C，在步骤（1)处理后的滤液中流加无菌处理后的钠试剂/ 有机溶剂，加毕，维持此温度1-1. 5小时，降温，控制温度0-5°C持续0. 5-1小时，过滤，洗涤， 真空干燥，粉碎，得头孢匹林钠 A型结晶。
[0014] 作为优选的技术方案，所述步骤（1)中的有机碱选用二乙胺、三乙胺或N，N-二甲 基苯胺。
[0015] 作为优选的技术方案，所述步骤（1)或（2)中的有机溶剂选用乙醇或丙酮。
[0016] 作为优选的技术方案，所述步骤（2)中的钠试剂选用异辛酸钠或乙酸钠。
[0017] 作为优选的技术方案，所述步骤（2)中的钠试剂/有机溶剂为10. 0%的钠试剂/有 机溶剂。
[0018] 作为优选的技术方案，所述步骤（2)中使用无菌处理后的有机溶剂洗涤；真空干 燥的温度为35?45°C。
[0019] 有益效果
[0020] (1)本发明所述的头孢匹林钠 A型结晶化合物是一种新的定型结晶形态，采用等 电点结晶方法制得，纯度高，纯度大于99% ;
[0021] (2)本发明的头孢匹林钠 A型结晶化合物的制备方法简单，操作方便，适合工业化 生产；
[0022] (3)本发明在制备头孢匹林钠 A型结晶化合物时，所选用的溶剂均为常用的无毒 无害物质，且溶剂使用单一，有利于回收，环保，更有利于自然环境的保护。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案 或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅 是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提 下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0024] 图1是头孢匹林钠 A型结晶化合物的HPLC图；
[0025] 图2是头孢匹林钠 A型结晶化合物室温存放24月的HPLC图；
[0026] 图3是头孢匹林钠 A型结晶化合物X-射线粉末衍射图；
[0027] 图4是头孢匹林钠 A型结晶化合物的DSC热分析图；
[0028] 其中：上述HPLC图谱测试条件如下：
[0029] 仪器型号：waters2487
[0030] C18 柱 5um，250*4. 6mm
[0031] 检测波长：254nm
[0032] 流动相：0. 05mol/L磷酸二氢钾的水溶液-乙腈=88:12,混匀后用10%的磷酸调节 pH 至 2. 6。
[0033] 上述X-射线粉末衍射图测试条件如下：
[0034] 仪器型号：（中国，丹东，方圆仪器有限公司）DX-2600，Cu_靶，功率40KV*30Ma
[0035] 步进石墨音速的扫描0-20
[0036] 狭缝：Γ，Γ，0· 2mm。
【具体实施方式】
[0037] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0038] 实施例1
[0039] 头孢匹林钠 A型结晶化合物的制备：
[0040] 于500L搪瓷罐内依次加入无水乙醇90kg、头孢匹林15kg，搅拌，控制温度20? 4(TC，加入三乙胺4kg，搅拌，完全溶解后，加药用炭5kg，脱色，过滤，脱热源的无水乙醇洗 两次，滤洗液通过无菌过滤进无菌室。
[0041] 控制温度20?40°C，流加无菌处理后的10. 0%的乙酸钠/甲醇溶液56kg，加毕， 维持此温度1小时，降温，控制温度〇-5°C约1小时，过滤，用无菌处理后的乙醇洗三次，无菌 处理后的丙酮洗三次，真空35?45°C干燥，粉碎，得头孢匹林钠 A型结晶化合物9. 5kg，重 量收率63. 3%，摩尔收率60. 2%，成品结构式：
[0042]
【权利要求】
1. 一种头孢匹林钠 A型结晶化合物，其特征在于：其结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以 2 Θ表述的X-射线粉末衍射光谱图： 头孢匹林钠 A型结晶在8. 5±0. 1和/或10. 4±0. 1和/或12. 8±0. 1和/或13. 6±0. 1 和 / 或 14. 8±0. 1 和 / 或 16. 3±0. 1 和 / 或 16. 7±0. 1 和 / 或 17. 6±0. 1 和 / 或 18. 3±0. 1 和 / 或 20. 0±0. 1 和 / 或 21.2±0. 1 和 / 或 22. 8±0. 1 和 / 或 24. 6±0. 1 和 / 或 25. 8±0. 1 和 / 或 26. 7±0. 1 和 / 或 27. 5±0. 1 和 / 或 30. 6±0. 1 和 / 或 32. 9±0. 1 和 / 或 33. 4±0. 1 和/或34. 6±0. 1和/或41. 5±0. 1有结晶形态的衍射光谱峰。
2. 根据权利要求1所述的一种头孢匹林钠 A型结晶化合物，其特征在于，其热分析法 DSC表明分解点为188. 6?192. 9°C。
3. 根据权利要求1所述的头孢匹林钠 A型结晶化合物，其用于敏感菌所致的各种细菌 感染的治疗。
4. 一种用于制备权利要求1-3任一权利要求所述的头孢匹林钠 A型结晶化合物的方 法，包括：将头孢匹林与有机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置 换成头孢匹林钠 A型结晶化合物。
5. -种用于制备权利要求1-3任一权利要求所述的头孢匹林钠 A型结晶化合物的方 法，包括： (1) 将头孢匹林加入有机溶剂中，搅拌，控制温度20?40°C，加入有机碱，搅拌完全溶 解后，加药用炭，脱色，过滤，脱热源的有机溶剂洗涤，滤洗液通过无菌过滤进无菌室； (2) 控制温度20?40°C，在步骤（1)处理后的滤液中流加无菌处理后的钠试剂/有机 溶剂，加毕，维持此温度1-1. 5小时，降温，控制温度0-5°C持续0. 5-1小时，过滤，洗涤，真空 干燥，粉碎，得头孢匹林钠 A型结晶。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)中的有机碱选用二乙胺、三 乙胺或N，N-二甲基苯胺：；所述步骤（1)或（2)中的有机溶剂选用乙醇或丙酮。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中的钠试剂选用异辛酸钠或 乙酸钠。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中的钠试剂/有机溶剂为 10. 0%的钠试剂/有机溶剂。
9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中使用无菌处理后的有机溶 剂洗涤；真空干燥的温度为35?45°C。
【文档编号】C07D501/28GK104211718SQ201310218135
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月3日 优先权日:2013年6月3日
【发明者】刘瑜, 丰理象, 张晓 , 黄金龙, 刘家健, 施存元, 游莉, 殷之武, 赵经纬 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所, 浙江尖峰药业有限公司