专利名称：耐胃液酶药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及包含一种或多种酶(例如，胰腺酶)的药物组合物(如片剂)，其中该组合物是单片的或单层的多颗粒(如小型片剂、微型片剂或小球)，或其中该组合物具有多个层，最外层含有一种或多种酶。
背景技术：
胰腺的各种疾病状态会产生了可用于消化过程的胰腺酶不足的情况。与例如胰腺 炎、胰切除术、脂肪泻以及囊性纤维病相关的酶缺乏可以破坏营养物的分解和吸收，从而导致营养不良。
外源性给予的胰腺酶可以用来治疗胰功能不全。胰腺酶在小肠中所见的近中性pH条件下表现出最佳活性。在胃的条件下，这些口服给予的酶通常变得不可逆失活。已经提出了口服给予的胰腺酶的数种缓释形式。可以将胰腺酶配制为耐胃液的微球(参见美国专利号 6, 051, 220 ;5，405，621 ;5，352,460 ;5，324,514 以及 5，260,074)。这类组合物可以耐胃液，但不能表现出令人满意的释放曲线。例如，肠溶包衣制剂经常在上部肠中溶解太迟以致使这些酶在所希望的位置上不能利用。此外，肠溶包衣的组合物在胰腺外分泌功能不全的患者体内经常不能释放活性酶，因为在这些患者中小肠的上部经常是酸性的。参见Barraclough M. & Taylor CJ.,囊性纤维病中二十四小时非卧床胃和十二指肠PH曲线十二指肠酸过多对胰腺酶功能和脂肪吸收的影响，《儿科胃肠病营养杂志》(Twenty-four hour ambulatory gastric andduqdenal pH profiles in cysticfibrosis:effect of duodenal hyperacidity onpancreatic enzyme function andfat absorption, JPediatr Gastroenterol Nutr) 1996，23:45-50 ;Carriere Fj GrandvalP, Renou C等人，慢性胰腺炎中消化酶分泌和胃肠脂解的定量研究，《临床肠胃病学与肝脏病学〉〉(Quantitative studyof digestive enzyme secretion and gastrointestinallipolysis in chronicpancreatitis，Clin Gastroenterol Hepatol) 2005，3:28-38 ；Youngberg CA, BerardiRRj Howatt WF等人，囊性纤维病与健康受试者中胃肠pH的比较，〈〈消化道疾病科学〉〉(Comparison of gastrointestinal pH in cysticbrosis andhealthysubjects,Dig Dis Sci) 1987，32:472-80 ；Zentler-Munro PLj FitzpatrickWJj BattenJCj Northfield TC，空肠内酸度对由囊性纤维病引起的胰腺脂肪泻中水相胆汁酸和脂质浓度的影口向，〈〈肠病〉〉(Effect of intrajejunal acidityon aqueous phase bile acidand lipid concentrations in pancreatic steatorrhoeadue to cystic fibrosis, Gut)1984，25:500-7o包含交联酶制剂的组合物是已知的(参见美国专利公开号2001/0046493和2003/0017144)。已经显示交联可以提高对酸性pH的抗性。然而，有效制备交联蛋白是困难的，并且交联过程可能不利地影响酶活性。此外，使酶交联可能导致难以获得监管部门批准，并且难以生产相容的蛋白质(compliant protein)。也已经披露了包含真菌和微生物酶混合物作为动物酶的替代物用来治疗胰功能不全的组合物(参见美国专利号6，051，220以及美国专利号 2008/0279839 和 2004/0057944)。当前，可口服给予的胰脂肪酶剂型被用作胰腺功能不全的处方药。然而，患者必须每天吞服若干这些剂型。在许多情况下，患者可能被要求每日吞服8个或更多个剂型。可以通过减少所必须给予的剂型高数量来增加患者依从性。因此，对于用于治疗胰腺酶缺乏相关性失调的改进的酶制剂仍然存在着需要。
发明概述诸位发明人令人惊讶地发现压实的、未包衣的酶(例如胰脂肪酶)片剂甚至在暴露于模拟胃液之后仍保持显著的酶活性。在胰脂肪酶制剂的情况下，减少或排除典型的赋形 齐U，如肠溶包衣，可以导致制剂在大小上减小大约20%至40%。可替代地，这些制剂的载药量可以明显增加而在大小上没有相似的增加，由此对于相同剂量的酶而减少患者每天必须吞服的剂型数量。在本发明的压实的组合物中，酶(如胰腺酶)既充当活性成分又充当粘合剂以及pH敏感的胶凝剂。本发明的一个实施方案是一种压实的药物组合物，该组合物包含一种或多种酶(例如，胰脂肪酶)，这些酶经过自组装以使得它们在压实之前比在压实之后具有更高的颗粒间内聚强度。该组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂或多颗粒(如小型片齐U、微型片剂或小球)，对于多颗粒，一个或多个单位最终可以并入例如胶囊中。该组合物典型地是耐胃液的。在一个优选的实施方案中，在模拟胃液(SGF)中的片剂形状基本上被维持。不受任何特殊理论的约束，诸位本发明人认为在给药之后，形成了有助于该剂型耐胃液的一个外层(例如，在图I中所示)。诸位本发明人还已经发现该片剂的内部基本上是干的(图I)。优选地，在暴露于模拟胃液I或2小时之后，在药物组合物的干燥内芯中的药物组合物保持了它们的至少大约30%、大约40%、大约50%、大约60%、大约70%、大约80%或大约90%的活性。由于本发明组合物的增强的耐胃液性，该组合物的药物含量可以是大约80%、大约90%、大约95%或甚至大约99%或更高(基于该组合物的总重量)。这些酶可以是消化水解酶。在一个实施方案中，这些酶选自淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶以及前述任何酶的任何组合。在一个优选的实施方案中，该组合物含有胰脂肪酶。这些酶可以是猪源或非猪源的。例如，胰脂肪酶可以是猪源的。在一个优选的实施方案中，该药物组合物是无包衣的。在另一个优选的实施方案中，该药物组合物是单片的而另一个优选的实施方案是一种无包衣的单片剂型，如无包衣的单片片剂。该药物组合物可以通过在从大约O. 25至大约3. OT的力下压实而形成。优选地，该组合物基本上不含(例如，含有少于大约5%、大约4%、大约3%、大约2%、大约1%、大约O. 5%或大约O. 2%w/w)的粘合剂和/或崩解剂，或完全不含粘合剂和/或崩解齐U。在一个实施方案中，该组合物基本上不含粘合剂并且基本上不含崩解剂。在另一个实施方案中，该组合物基本上不含粘合剂并且不含崩解剂。在又另一个实施方案中，组合物不含粘合剂并且基本上不含崩解剂。优选地，该组合物基本上不含(例如，含有少于大约5%、大约4%、大约3%、大约2%、大约1%、大约O. 5%或大约O. 2%w/w)的赋形剂，或完全不含赋形剂。
根据一个优选的实施方案，该组合物(例如，片剂)是无肠溶包衣的。另一个实施方案是一种单片的、压实的、耐胃液的药物组合物，该组合物包含一种或多种酶，这些酶经过自组装以便增强在该组合物内的内聚力。该组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂、或微型片剂或多颗粒如小球，该微型片剂或多颗粒可以并入例如胶囊中。这些酶可以是本申请中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。此外，该组合物可以具有按重量计至少大约65%、大约80%、大约90%、大约95%或大约99%或更高的药物含量，或可以具有按重量计100%的药物含量。另外，可以并入将其他药物活性成分以获得多用途的药物剂型。优选地，该组合物基本上不含赋形剂或完全不含赋形剂。根据一个优选的实施方案，该组合物是无肠溶包衣的。另一个实施方案是一种单片的、压实的、耐胃液的药物组合物，该组合物包含胰脂肪酶。胰脂肪酶包含脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶的一种混合物。该组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂或多颗粒(如小型片剂、微型片剂或小球)，对于多颗粒，一个或多个单位最终可并入例如胶囊中。在给药之后，从暴露于该组合物表面上的酶形成了一个外 层包衣。在该组合物暴露于模拟胃液I小时或2小时之后，在组合物的内芯中的脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶优选地保持它们的至少大约30%的活性。在上述组合物的内(干)芯中，在暴露于模拟胃液2小时之后，脂肪酶和淀粉酶优选地分别保持它们的至少大约80%和大约30%的活性。在暴露于模拟胃液I小时之后，在该组合物中的蛋白酶优选地保持它的至少大约70%的活性。更优选地，在暴露于模拟胃液I小时或2小时之后，在该组合物的内芯中的脂肪酶保持它的至少大约40%、大约50%、大约60%、大约70%、大约80%或大约90%的活性。在暴露于模拟胃液I小时或2小时之后，淀粉酶更优选地保持它的至少大约40%、大约50%或大约60%的活性。在暴露于模拟胃液I小时之后，蛋白酶更优选地保持它的至少大约40%、大约50%、大约60%、大约70%或大约80%的活性。这些数据可以通过将组合物(例如，片剂)暴露于特定体积的SGF或SIF中而获得(参见，例如，以下的测试方法)。该组合物可以用从大约O. 25至大约3. OT的压紧力直接压实。该组合物可以具有按重量计大约80%、大约90%、大约95%或甚至大约99%或更高的载药量。优选地，该组合物基本上不含赋形剂或完全不含赋形剂。根据一个优选的实施方案，该组合物是无肠溶包衣的。又另一个实施方案是一种包含一种或多种酶的压实的药物组合物，其中该组合物具有至少大约80%的酶载药量。优选地，该组合物具有至少大约90%、大约95%或大约99%或更高的药物含量。组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂或多颗粒(如小型片齐U、微型片剂或小球)，对于多颗粒，一个或多个单位最终可并入例如胶囊之中。这些酶可以是本申请中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。根据一个优选的实施方案，该组合物是无肠溶包衣的。又另一个实施方案是一种单片的、压实的、耐胃液的药物组合物，该组合物包含一种或多种酶，这些酶经过自组装以便增强在该组合物之内的内聚力。该组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂或多颗粒(如小型片剂、微型片剂或小球)，对于多颗粒，一个或多个单位最终可并入例如胶囊中。这些酶可以是本申请中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。优选地，该组合物具有至少大约80%、大约90%、大约95%或大约99%或更高的药物含量。优选地，该组合物基本上不含赋形剂或完全不含赋形剂。根据一个优选的实施方案，该组合物是无肠溶包衣的。又另一个实施方案是一种包含一种或多种酶的压实的药物组合物，其中该组合物基本上不含(或完全不含)赋形剂，并且是无肠溶包衣的。该组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂或多颗粒(如小型片剂、微型片剂或小球)，对于多颗粒，一个或多个单位最终可并入例如胶囊中。这些酶 可以是本申请中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。优选地，该组合物具有按重量计至少大约80%、大约90%、大约95%或大约99%或更高的药物含量。又另一个实施方案是一种多层、压实的药物组合物，在该组合物的最外层中包含一种或多种酶。该组合物典型地是可口服给予的，并且可以是片剂或多颗粒(如小型片剂、微型片剂或小球)，对于多颗粒，一个或多个单位最终可并入例如胶囊中。优选地，这些酶经过自组装以使得它们具有因压实而引起的更高内聚强度。该组合物优选地是耐胃液的。在一个实施方案中，在暴露于模拟胃液I小时之后，片剂内芯中的一种或多种酶保持它们的至少大约30%、大约40%、大约50%、大约60%、大约70%、大约80%或大约90%的活性。又另一个实施方案是一种药物组合物，该组合物包含一种或多种酶的一个层，其中该层基本上不含粘合剂和/或崩解剂。又另一个实施方案是一种由胰脂肪酶组成的药物组合物，其中在37° C下暴露于PH 1.2中2小时之后，该属于胰脂肪酶的脂肪酶保持它的至少大约80%的活性。在一个优选的实施方案中，在37° C下暴露于pH 1.2中2小时之后，该属于胰脂肪酶的脂肪酶保持它的至少大约85%或大约90%的活性(例如，在药物组合物的干燥内芯中)。在一个实施方案中，在37° C下暴露于pH I. 2中2小时之后，在该药物组合物的干燥内芯中药物组合物中的淀粉酶和/或蛋白酶保持它们的至少大约30%、大约40%、大约50%、大约60%、大约70%、大约80%或大约90%的活性。又一个实施方案是一种由胰脂肪酶组成的药物组合物，该组合物可通过在从大约O. 25至大约3. OT的压紧力(例如，从大约I. O至大约3. OT或从大约I. 25至大约3. 0T)下压紧不含其他赋形剂的胰脂肪酶而获得。在前面提到的任何实施方案中，概组合物可以包含从大约1,000至大约150，000USP单位的脂肪酶、从大约3，000至大约300，000U蛋白酶，以及从大约3，000至大约500，000U淀粉酶。在另一个实施方案中，该组合物包含从大约2，000至大约75，000USP单位的脂肪酶、从大约8，000至大约250，000U蛋白酶，以及从大约8，000至大约250，000U淀粉酶。在又一个实施方案中，该组合物包含从大约2，000至大约40，000USP单位的脂肪酶、从大约8，000至大约160，000U蛋白酶，以及从大约8，000至大约160，000U淀粉酶。又另一个实施方案是一种用于制备包含一种或多种酶的药物组合物的方法。该方法包括压实一种不含或基本上不含赋形剂的酶制剂。优选地，该压实是在从大约O. 25至大约3. OT的压紧力下进行的。根据一个优选的实施方案，该压实的药物组合物是片剂。根据一个具体的实施方案，该药物组合物是无肠溶包衣的。又另一个实施方案是一种用于通过给予本发明的药物组合物来治疗消化失调的方法。优选地，给予一个治疗有效量的药物组合物。优选地，该组合物是口服给予的。在一个实施方案中，该组合物包含胰脂肪酶。患者可能患有部分或完全的胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌功能不全可以与囊性纤维病、慢性胰腺炎、胰腺切除术后、胃肠旁路手术后(例如，Billroth II式胃肠吻合术)、(例如，胰腺或胆总管的)肿瘤性导管阻塞、酒精中毒或胰腺癌伴随。又另一个实施方案是一种用于通过向对其有需要的患者给予本发明的药物组合物来控制脂肪泻的方法，其中改组合物包含胰脂肪酶。优选地，该组合物是口服给予的。本发明的诸位发明人已经发现多种酶制剂在压实后变得耐胃液。不受任何特殊理论的约束，本发明人在本段落和下一段落中描述了理论化的机制，被认为本发明通过该理论化的机制来操作。诸位本发明人认为这些酶在压实过程期间经历了自组装。该自组装是由蛋白质链之间的不同类型相互作用引起的，这些相互作用如氢缔合作用(例如，来自组氨酸、赖氨酸、酪氨酸以及丝氨酸)、其他缔合性结合(例如，涉及苯丙氨酸和酪氨酸的芳环的JI-Ji相互作用)以及离子性相互作用(例如，谷氨酸-赖氨酸以及天冬氨酸-赖氨酸之间的_C00_与+NH3作用)。这些相互作用也提高了药物组合物(例如，片剂)形状的稳定性。此外，离子性稳定作用导致蛋白质充当一种缓冲剂，并且因此增强了胃稳定性。·
缔合性和离子性相互作用是pH敏感的。该药物组合物在酸性pH中表现出强大的内聚力(并且因此提供了胃稳定性)。然而，在肠液中，羧基是去质子化的，这会引发水化作用、药物组合物的侵蚀以及伴随着治疗酶释放的崩解。因此，这些酶既充当生物活性剂又充当粘合剂以及PH敏感的溶胀剂。因为压实的胰脂肪酶自身充当粘合剂并且是耐胃液的，可以获得一种具有显著更高的药物含量的片剂。因此，在与现有技术片剂大小相同的片剂中，现在可以递送显著更大量的治疗酶，或者可以使用具有的药物量与现有技术片剂相同的更小的片剂。此外，在许多实施方案中，不需要肠溶包衣来保护酶免于胃酸度的影响。
附图
简要说明图I是一种无肠溶包衣的胰腺酶浓缩物(PEC)片剂的横截面图像，其中在暴露于模拟胃液I小时之后形成一个自身包衣(self-coating)。图2显示了在暴露于SGF之后，片剂中的水化层的厚度，这些片剂是通过在实例I中所描述的工序制备的，具有在表XII中指不的大小。
详细说明如在此使用的术语“包含”是开放式的并且在与组合物有关时，是指所叙述的要素。如与在此描述的组合物有关时使用的术语“包含”可以可替代地涵盖“主要由所叙述的组分(例如，胰脂肪酶)组成”或“由所叙述的组分(例如，胰脂肪酶)组成”的组合物。如在此使用的术语“酶”是指具有催化活性的任何多肽。通常，酶可能以粉末或结晶形式，典型地作为衍生自动物来源的酶浓缩物而获得。然而，也可以使用植物和微生物衍生的系统。酶的非限制性实例包括消化酶。消化酶包括，例如脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶。在一个实施方案中，消化酶是胰脂肪酶。胰脂肪酶(或“胰酶(pancreatin)”)典型地包括淀粉酶、脂肪酶以及蛋白酶。消化酶的非限制性实例还包括脂肪酶和辅脂酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、<e§醇酯水解酶、弹性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α -淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、麸质酶(glutenase)、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、淀粉酶、纤维素酶、半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶以及前述任何酶的任何组合。消化酶的其他非限制性实例包括外源酶，如β-淀粉酶、纤维素酶以及前述任何酶的任何组合。在一个实施方案中，该消化酶是一种胰腺酶。术语“胰腺酶”是指存在于胰液中的酶类型的任何一种，如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或它们的混合物、或具有酶活性的胰源的任何提取物，如胰酶。胰腺酶可以通过从(例如，猪或非猪源的)胰腺中提取而获得、人工产生，或从除了胰腺之外的来源中获得，如从微生物、植物或其他动物组织获得。在另一个实施方案中，消化酶包含一种脂肪酶。术语“脂肪酶”是指催化脂质水解成甘油和简单的脂肪酸的一种酶。脂肪酶的实例包括，但不限于动物脂肪酶(例如，猪脂肪酶)、细菌脂肪酶(例如，假单胞菌脂肪酶和/或伯克霍尔德菌脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶、化学修饰的脂肪酶或它们的混合物。在本发明的又另一个实施方案中，消化酶包含一种淀粉酶。术语“淀粉酶”是指分解淀粉的糖苷水解酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、Y-淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶如唾液素(ptyalin)。适合用于本发明组合物中的淀粉酶包括，但不限于动物淀粉
酶、细菌淀粉酶、真菌淀粉酶、植物淀粉酶、重组淀粉酶以及化学修饰的淀粉酶或它们的混合物。在另一个实施方案中，消化酶包含蛋白酶。术语“蛋白酶”是指降解肽键的酶。蛋白酶通常由它们的催化类型来鉴定，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巯基)肽酶、金属肽酶、丝氨酸肽酶、苏氨酸肽酶、碱性或半碱性蛋白酶、中性以及未知催化机理的肽酶。蛋白酶的非限制性实例包括丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，疟原虫天冬氨酸蛋白酶)、金属蛋白酶以及谷氨酸蛋白酶。适合用于本发明组合物中的蛋白酶包括，但不限于动物蛋白酶、细菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如，蜂蜜曲霉蛋白酶)、植物蛋白酶、重组蛋白酶以及化学修饰的蛋白酶或它们的混合物。在一个实施方案中，消化酶是一种猪胰腺提取物，该提取物包含各种不同的脂肪酶(例如，脂肪酶和磷脂酶A2)、蛋白酶(例如，胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶A和B、弹性蛋白酶以及激肽原酶)、淀粉酶、以及任选地核酸酶(核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶)、胆固醇酯酶、以及辅因子如辅脂酶。在另一个实施方案中，消化酶基本上类似于人胰液。在又另一个实施方案中，消化酶是非猪的胰脂肪酶。在又一个实施方案中，消化酶是猪源的胰脂肪酶。在另一个实施方案中，消化酶是胰脂肪酶USP。仍然在另一个实施方案中，消化酶是具有从大约69至大约120U USP/mg脂肪酶活性、高于或等于大约216U USP/mg淀粉酶活性、高于或等于大约264U USP/mg蛋白酶活性以及高于或等于大约264U USP/mg总蛋白酶活性的胰脂肪酶。在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含一种或多种脂肪酶(即，一种脂肪酶或两种或更多种脂肪酶)、一种或多种淀粉酶(即，一种淀粉酶或两种或更多种淀粉酶)、一种或多种蛋白酶(即，一种蛋白酶或两种或更多种蛋白酶)、一种或多种脂肪酶和辅脂酶与一种或多种淀粉酶的混合物、一种或多种脂肪酶与一种或多种蛋白酶的混合物、一种或多种淀粉酶与一种或多种蛋白酶的混合物、或一种或多种脂肪酶与一种或多种淀粉酶以及一种或多种蛋白酶的混合物。在本发明组合物中的脂肪酶活性可以在从大约1,000至大约150,000国际单位(U)的范围内。在本发明的这些组合物中的淀粉酶活性可以在从大约3,000至大约500, OOOU的范围内。在本发明的这些组合物中的蛋白酶活性可以在从大约3，000至大约500，000U的范围内。在另一个实施方案中，该组合物包含从大约2，000至大约75，000USP单位的脂肪酶、从大约8，000至大约250，000U蛋白酶、以及从大约8，000至大约250，000U淀粉酶。在又另一个实施方案中，该组合物包含从大约2，000至大约40，000USP单位的脂肪酶、从大约8，000至大约160，000U蛋白酶、以及从大约8，000至大约160，000U淀粉酶。在这些组合物中的脂肪酶活性可以是从大约3000至大约25，000IU、从大约4500至大约25，000IU，例如从大约4500至大约5500IU、从大约9000至大约11，000IU、从大约13，500至大约16，500IU、以及从大约18，000至大约22，000IU。在这些组合物中的淀粉酶活性可以是从大约8100至大约180，000IU,例如从大约8000至大约45，000IU、从大约17，000至大约90，000IU、从大约26，000至大约135，000IU、从大约35，000至大约180，OOOIU0在这些组合物中的蛋白酶活性可以是从大约8000至大约134，000IU，例如从大约8000至大约34，000IU、从大约17,000至大约67，000IU、从大约26, 000至大约100，000IU、从大约35，000至大约134，OOOIU0在一个实施方案中，脂肪酶活性是在大约4500至大约5500IU范围内，淀粉酶活性是在大约8000至大约45，000IU范围内，并且蛋白酶活性是在约8000至大约34，000IU范围内。在另一个实施方案中，脂肪酶活性是在大约9000至大约11，000IU 范围内，淀粉酶活性在大约17，000至大约90，000IU范围内，并且蛋白酶活性在大约17，000至大约67，000IU范围内。在又另一个实施方案中，脂肪酶活性是在大约13，500至大约16，500IU范围内，淀粉酶活性在大约26，000至大约13，500IU范围内，并且蛋白酶活性在大约26，000至大约100，000IU范围内。仍然在另一个实施方案中，脂肪酶活性是在大约18，000至大约22，000IU范围内，淀粉酶活性在大约35，000至大约180，000IU范围内，并且蛋白酶活性是在约35，000至大约134，000IU范围内。仍然在另一个实施方案中，脂肪酶活性可以是大约5，000或大约30，000脂肪酶PhEur。在这些组合物中的淀粉酶/脂肪酶的比例可以在从大约I. 8至大约8. 2范围内，例如从大约I. 9至大约8. 2、以及约2. O至大约8. 2。在本发明的这些组合物或口服剂型中的蛋白酶/脂肪酶的比率可以在从大约I. 8至大约6. 2范围内，例如大约I. 9至大约6. I、以及大约2. O至大约6. I。在一个实施方案中，在PEP中的淀粉酶脂肪酶的比率可以在从大约I至大约10的范围内，例如从大约2. 38至大约8. 75 (根据USP进行酶测定)。在PEP中的蛋白酶脂肪酶的比率可以在从大约I. 00至大约8. 00的范围内，例如从大约I. 86至大约5. 13(根据USP进行酶测定)。在另一个实施方案中，脂肪酶、蛋白酶以及淀粉酶的活性可以是以下表A和表B中所描述的那些
表A
权利要求
1.一种耐胃液的(gastroresistant)压实药物组合物,该组合物包含一种或多种酶，这些酶经过自组装以使得它们在压实之后比在压实之前具有更高的内聚强度，其中在该药物组合物于37° C下暴露于模拟胃液I小时之后，该药物组合物中的酶保持它们的至少30%的活性。
2.如权利要求I所述的组合物，其中该组合物在接触胃液之后变得原位自包被(self-coated in situ),从而限制胃液的进一步渗透。
3.如权利要求I所述的组合物，其中该组合物是片剂。
4.如权利要求I所述的组合物，其中该组合物是小型片剂、微型片剂、多颗粒或小球。
5.如权利要求I所述的组合物，其中该组合物被并入胶囊中。
6.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物包含选自淀粉酶、脂肪酶以及蛋白酶的一种或多种酶。
7.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物包含胰脂肪酶。
8.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物具有按重量计至少65%的药物含量。
9.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物具有按重量计至少80%的药物含量。
10.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物具有按重量计至少90%的药物含量。
11.如以上权利要求中任一项所述的组合物,其中该组合物具有按重量计至少95%的药物含量。
12.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物具有按重量计至少99%的药物含量。
13.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物是无肠溶包衣的。
14.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物是单片的。
15.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物与肠溶包衣的胰脂肪酶组合物一起共混。
16.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中该组合物用从大约O.25至大约3. OT的压紧力进行压紧。
17.一种单片的、压实的、耐胃液的药物组合物，该组合物包含胰脂肪酶，该胰脂肪酶包含脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶的一种混合物，其中在暴露于模拟胃液2小时之后该片剂中的脂肪酶以及淀粉酶分别保持它们的至少80%和30%的活性，并且在暴露于模拟胃液O. 5小时之后该片剂中的蛋白酶保持它的至少70%的活性。
18.如权利要求17所述的组合物，其中该组合物可通过在从大约O.25T至大约3. OT的压紧力下压紧该胰脂肪酶而获得。
19.如权利要求17所述的组合物，其中该组合物是片剂。
20.如权利要求17所述的组合物，其中该组合物是多颗粒。
21.一种包含一种或多种酶的压实的药物组合物，该组合物具有至少65%的酶类药物含量。
22.如权利要求21所述的组合物，其中该组合物具有至少80%的酶类药物含量。
23.如权利要求21所述的组合物，其中该组合物具有至少99%的酶类药物含量。
24.如权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中该组合物是片剂。
25.如权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中该组合物是多颗粒。
26.一种单片的、压实的、耐胃液的药物组合物，该组合物包含一种或多种酶，这些酶经过自组装以便增强在该组合物之内的内聚力。
27.一种单片的、压实的、耐胃液的药物组合物，该组合物包含一种或多种酶，其中该组合物在接触胃液之后变得原位包被。
28.如权利要求26或27所述的组合物，其中该组合物是片剂或多颗粒。
29.一种包含一种或多种酶的压实的药物组合物，其中该组合物基本上不含赋形剂并且是无肠溶包衣的。
30.如权利要求29所述的组合物，其中该组合物是片剂或多颗粒。
31.如权利要求29所述的组合物，其中该组合物与肠溶包衣的胰脂肪酶剂型一起共混。
32.如权利要求29至31中任一项所述的组合物，其中这些酶是消化酶类。
33.如权利要求29至31中任一项所述的组合物，其中这些酶选自脂肪酶、蛋白酶以及淀粉酶。
34.如权利要求29至31中任一项所述的组合物，其中该剂型包含胰脂肪酶。
35.如权利要求29至34中任一项所述的组合物，其中该组合物包含猪源的酶。
36.如权利要求29至34中任一项所述的组合物，其中该片剂包含非猪源的酶。
37.如权利要求29至36中任一项所述的组合物，其中该组合物不含赋形剂。
38.一种多层、压实的药物组合物，包含在该组合物的最外层中的一种或多种酶，其中这些酶经过自组装以使得它们在压实之后比在压实之前具有更高的内聚强度，该组合物是耐胃液的，并且在暴露于模拟胃液I小时之后，这些酶保持它们的至少30%的活性。
39.如权利要求38所述的组合物，其中该组合物是可口服给予的。
40.如权利要求38所述的组合物，其中该组合物是片剂或多颗粒。
41.如权利要求38至40中任一项所述的组合物，其中该组合物与肠溶包衣的胰脂肪酶剂型一起共混。
42.一种由胰脂肪酶组成的药物组合物，其中在37° C下暴露于pHl. 2中2小时之后，该属于胰脂肪酶的脂肪酶保持它的至少80%的活性。
43.一种由胰脂肪酶组成的药物组合物，该组合物可通过在从大约O. 25T至大约3. OT的压紧力下压紧不含其他赋形剂的胰脂肪酶而获得。
44.一种用于制备包含一种或多种酶的药物组合物的方法，该方法包括压实一种不含或基本上不含赋形剂的酶制剂。
45.如权利要求44所述的方法，其中该压实是在从大约O.25T至大约3. OT的压紧力下进行的。
46.一种用于治疗消化失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予如权利要求I至43中任一项所述的组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中该患者患有部分或完全的胰腺外分泌功能不全，并且该组合物包含胰脂肪酶。
48.如权利要求47所述的方法，其中该胰腺外分泌功能不全是与囊性纤维病、慢性胰腺炎、胰切除术后、胃肠旁路手术后、肿瘤性导管阻塞、酒精中毒或胰腺癌伴随。
49.一种控制脂肪泻的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予权利要求I至43中任一项所述的组合物，其中组合物包含胰脂肪酶。
全文摘要
本发明总体上涉及压实的药物组合物(如片剂)，这些组合物包含一种或多种酶，其中该组合物是单片的或多颗粒(如小型片剂、微型片剂或小球)，或其中该组合物具有多个层，最外层含有一种或多种酶。
文档编号A61K9/20GK102883712SQ201180022646
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月18日 优先权日2010年3月19日
发明者米尔恰·亚历山德鲁·马泰埃斯库, 英格里·珍妮特·布斯托斯, 伊夫·迪穆兰, 蓬皮利娅·伊斯帕斯·萨博 申请人:加拿大阿普塔利斯制药公司