镇静催眠剂的可注射乳液的制作方法

专利名称：：镇静催眠剂的可注射乳液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的药物制剂，其包括在适合注射给药的水包油型乳液中的取代的苯乙酸酯化合物，该化合物为用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂，本发明还涉及该制剂的制备方法和用于治疗哺乳动物的用途。
背景技术：
：镇静催眠剂广泛用于诱导和维持全身麻醉，手术或诊断过程的镇静，以及在重症监护室中患者的镇静。美国专利号6887866中公开了化合物[3-乙氧基_4_[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯及其结构式(以下简称为化合物A)。r9OVO化合物A是一种有用的短效镇静催眠剂。在其他性质中，预期化合物A是药代动力学响应的，提供比其他镇静催眠剂更短并且更可预测的持续作用时间。镇静和麻醉药物通常通过静脉注射给药，该给药形式要求药物是可与水混溶的形式。然而，化合物Α，是一种油状的化合物，在水中的溶解度为约2毫克/毫升。这样的化合物在由UnitedStatesPharmacopeialConventionInc.，Rockville,MD出版的美国药典USP33-NF28的总则5·30(GeneralNotices5.30oftheUnitedStatesPharmacopeia,USP33-NF28)的溶解度的定义中被认为是“微溶”。以化合物A为例，这种溶解度对于简单的通过溶于水制备来得到治疗有效剂量不是最佳的。用于静脉给药的微溶药用化合物制剂的制备一直是大量研究的课题，但在新的治疗剂的开发中仍然是一个重大的挑战。几种用于这类化合物的药物递送系统已经处于研究中。在本申请中，油滴以及药物本身溶解于其中的乳液在乳化剂和其它合适的赋形剂和处理过程的作用下分散于水性介质中。类似的方法已经用于丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)的商业制剂，以Diprivan可注射乳液市售，浓度在1%和2%之间。W096/29064描述了包含丙泊酚的水包油型乳液。静脉注射乳液必须具有非常小的液滴尺寸，使得在血液循环中不会造成毛细血管堵塞和栓塞。这些尺寸限制在USP33-NF28GeneralChapter<729>forGlobuleSizeDistributioninLipidInjectableEmulsions,以下简称USP〈729>中有具体描述,USP〈729>定义了通用界限(I)不超过500纳米或0.5微米的平均液滴大小和(2)大直径脂肪球的群体，表示为脂肪的体积重量百分比大于5微米(PFAT5)的不超过0.05%，不论最终的脂质浓度。乳液制剂必须是物理稳定的。USP〈729>定义的液滴大小界限应用于整个的指定贮存期限，对于商业药物制剂来说典型地通常会延长至2-3年或更长的时间。所有真正的乳液是热力学不稳定的，可能会随着时间的推移经历倾向于增加液滴尺寸的过程。这些包括直接的液滴聚结，即两个液滴相互碰撞，形成一个单一的新的液滴，和聚集，其中液滴附着在一起以形成较大的团块。聚集可以在某些情况下成为进一步聚结成较大液滴的前体。最终，这些过程可能会导致游离油在乳液表面上可见，或上升到容器的表面的大的聚集体，这种现象被称为“乳状液分层(creaming)”。液滴尺寸的测量，如在USP〈729>定义的，可以测量初始的大小增加，从而可以在早期，制剂显示肉眼可见的变化之前，预测乳液的物理稳定性。乳液制剂还必须是化学稳定的。药物成分可能会降解，例如，亲脂性药物将分离成油相，这将赋予一定程度的保护，但水解降解仍可能发生在油-水界面。肠胃外脂肪乳液的可能的化学降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不饱和脂肪酸残基的氧化，和磷脂的水解，该水解导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的生成。这些降解产物降低pH值，这可能会进一步促进降解。因此，在生产过程中应控制PH值并且肠外乳液制剂可以包括缓冲剂以提供额外的控制。指定贮存期限内的任何PH值下降可以指示化学降解。以电荷稳定的乳液为例，如那些其中卵磷脂作为乳化剂的乳液，稳定化的电荷可能由于PH值的不同而有所差异。因此，由于化学降解产生的pH值的变化也可能加速物理降解。如果乳液是空间稳定的，例如，通过聚(氧乙烯)的表面活性剂，通常PH值的变化对乳液稳定性的影响不大。W02005/009420公开了一种化合物A的可注射乳液，包含水不混溶的溶剂，乳化齐U，张力调节剂，PH缓冲剂和水。其声明组氨酸的加入对乳液稳定性有改进的效果，特别是关于PH，化学制剂和粒径方面。水不混溶的溶剂是一种以植物为基础的油，如大豆油或红花油，使用的乳化剂是蛋源性卵磷脂(Egg-derivedlecithin)。该乳液的平均液滴尺寸为330nm。没有提到对乳液进行灭菌的任何装置，同样没有公开以大液滴存在的油的比例。静脉使用的乳液必须是无菌的，并且对于所有的静脉制剂，灭菌的处理是必不可少的步骤。通常，使用高压灭菌器的终端灭菌是一个优选的路径，并且它是对例如DipHvaif注射乳液进行灭菌的方法。然而，对于化合物A，WO2005/009420公开的高压灭菌器灭菌导致广泛的聚结和游离油的形成。对乳液进行灭菌的另一种方法是将它们通过一个过滤器，其足够小以保留细菌和孢子，但允许通过乳状液滴。这种滤器的标准孔径为O.2微米(200纳米)。WO2005/009420公开的乳液不能以这种方式进行灭菌，因为其330nm的平均液滴直径过大，不能通过这样的过滤器。从未使用过滤用于商业静脉用乳液产品的灭菌，因为通常不能将乳液液滴制备的足够小以通过过滤器。事实上，USP〈729>指定的平均液滴大小界限0.5μπι太粗，不能用于过滤灭菌。可以使用无菌测试评定无菌度，例如USP33-NF28总章〈71>中描述的，或欧洲和日本药典中描述的类似的程序。应当理解本申请涉及的仅是真正的乳液而不是微乳液。这两个系统由于使用术语的疏忽在文献中经常被混淆。微乳是自发形成的，当合适的油、表面活性剂和水混合时没有均化，并且具有经常能通过灭菌级滤器的小的液滴尺寸。本申请的乳液不是自发形成的，需要使用高剪切均化步骤从而实现足够小的用于过滤灭菌和静脉给药的液滴尺寸。在本申请中，为了将化合物A以足够小的液滴尺寸包含于乳液从而能通过过滤进行灭菌，并且同时在整个指定的制剂贮存期限也满足USP〈729>的要求，对其制剂和工艺的确定进行了大量的研究。
发明内容本发明提供一种乳液，其中通过使用合适的卵磷脂或聚合物稳定剂，使得其物理稳定性得到显著改善。本发明的药物制剂尤其可以包括大豆衍生的卵磷脂。已经发现，这种卵磷脂比例如蛋源性卵磷脂更能提高该乳液的贮存稳定性。大豆衍生的卵磷脂与相对低粘度的中链甘油三酯(MCT)油组合，并使用优化的条件进行处理得到具有小的液滴尺寸和改进的抵抗液滴聚结的更稳定的乳液。该液滴尺寸足够小从而可以通过过滤进行灭菌，代替高压灭菌或先于高压灭菌进行。图I显示化合物A测定试验和杂质含量的典型色谱图。垂直轴表示响应，横轴表示保留时间(分钟)。图2显示测定化合物A乳液中游离脂肪酸(FFA)含量的典型500MHz1HNMR谱图。垂直轴表不信号强度，横轴表不化学位移(ppm)。图3显示在化合物A乳液的游离脂肪酸(FFA)含量测定中，FFA亚甲基质子信号区域的放大的500MHz1HNMR谱。垂直轴表示信号强度，横轴表示化学位移(ppm)。图4显示化合物A乳液的溶血磷脂酰胆碱含量测定的典型的31PNMR谱。垂直轴表不信号强度，横轴表不化学位移(ppm)。图5显示化合物A乳液的放大的31PNMR谱。垂直轴代表的信号强度，横轴表示化学位移(ppm)。具体实施例方式当描述本发明的制剂和方法时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。如本文所用，短语“催眠剂”通常是指能促进睡眠的化合物。在药理学中，短语“催眠剂”指的是能诱发或维持麻醉，镇静，或睡眠的药物。如本文所用，术语“麻醉”指的是神经功能的药理学阻抑导致的意识、感觉或认识丧失。如本文所用，术语“镇静”是指通过施用药物平复精神兴奋或消减生理功能。如本文所用，短语“有效量”是指施用给哺乳动物时，足以诱发或维持麻醉或镇静的量。有效量将取决于受试者和给药方式，并且可以由本
技术领域：
普通技术人员常规地确定。如本文所用，术语“镇痛药”是指缓解疼痛的化合物，其通过改变疼痛刺激的感知而不产生明显的麻醉或意识丧失。如本文所用，术语“阿片样物质”是指具有阿片样活性(例如，镇痛)的合成麻醉齐U，但不是鸦片衍生的。如本文所用，术语“麻痹剂”是指通过在神经肌肉接头处阻断神经肌肉传导，导致受影响的骨骼肌麻痹的化合物。如本文所用的，短语“短效”是指药代动力学响应的药物。当输注短效药物时，药物的作用在输注结束时迅速停止。如本文所用，术语“等渗”是指其具有相等的渗透压或类似于生理体液。体液通常具有经常被描述为对应于O.9%(重量/体积)的氯化钠水溶液的渗透压。如本文所用，术语“缓冲液”或“缓冲”是指同时含有弱酸和其共轭碱的溶液，其pH值在添加酸或碱后只有轻微改变。如本文所用，短语“缓冲剂”是指加入溶液中能提供缓冲溶液的类别。如本文所用，术语“约”是指+5%可修正的值。本说明书中提到的量被定义为范围，其是指区间内的任何数值，包括端点。因此，从O至约5的范围，是指从O到约5的任何数字，如0，I，3，4和5，但还可以是，例如O.22，I.28和4.67。wt%(wt%)表示为药物制剂的总重量的百分比。本发明提供的药物制剂，其包括将短效的镇静剂[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯(化合物A)作为适合注射给药的脂质乳剂中的活性成分。在一些实施方案中，药物制剂是一种乳液。本发明中的药物制剂使用的化合物A的量可以在约O.25wt%至约25wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约O.25wt%至约15wt%。在另一个实施方案中，用量范围为约O.25wt%至约10wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约O.5wt%至约10wt%。在又一实施方案中，用量范围为约O.25wt%至约5wt%。在又一实施方案中，用量范围为约5.5wt%至约10wt%。在又一实施方案中，用量范围为约8wt%至约10wt%。在一些实施方案中，药物制剂包括水不混溶的溶剂，其中所述活性药物在合理的范围内是可混溶的，使得在该乳液中可以实现活性药物的高浓度。水不混溶的溶剂可以是来自植物或动物的油，包括，但不限于，大豆油，葵花籽油，红花油，蓖麻油，芝麻油，玉米油，椰子油，橄榄油，和它们的任何混合物。可选地，溶剂是中链或长链甘油三酯或它们的混合物，氢化植物基础的油，或例如鱼油、维生素E或角鲨烷的物质，或从这些天然油之一中分馏得到的单组分。也可以使用半合成的油，例如乙酰化的单酸甘油酯(Myvacet)。在本发明的一个实施方案中，水不混溶的溶剂是中链甘油三酯(MCT)，药典级。本发明乳液中使用的水不混溶的溶剂的量可能在约O.lwt%(重量百分数)至约50wt%之间变化。在另一个实施方案中，量的范围为约lwt%至约25wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约15wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约14wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约13wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约12wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约llwt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约10wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约5wt%至约9wt%。药物制剂还可以包括乳化剂。有用的乳化剂包括但不限于，聚乙氧基化的醚，酯和油，例如聚乙二醇和磷脂(其中卵磷脂是一种实例)，蓖麻油和它的衍生物(聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和维生素E的聚氧乙烯衍生物如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在一个实施方案中，乳化剂是卵磷脂。以本领域公认的方式(USP33-NF28)使用术语“卵磷脂”。卵磷脂包括不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其中磷脂酰胆碱是主要成分。术语卵磷脂同样作为磷脂酰胆碱的同义词使用。有用的卵磷脂包括，但不限于，蛋黄_，大豆_，和玉米衍生的卵磷脂。在一个实施方案中，乳化剂是卵磷脂，如大豆衍生的卵磷脂。本发明乳剂中使用的乳化剂的量可以在约O.001wt%至约15wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约O.01wt%至约10wt%。在另一个实施方案中，用量范围为约O.01wt%至约5wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约O.lwt%至约2.5wt%。药物制剂还可以包括张力调节剂，使得制剂与血液等渗。适宜的张力调节剂包括但不限于，甘油，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，聚乙二醇，丙二醇，蔗糖，无机盐如氯化钠和乳糖。在一个实施方案中，张力调节剂是甘油。在另一个实施方案中，乳化剂是聚合物表面活性剂以及张力调节剂是无机盐。·本发明乳剂中使用的张力调节剂的量可在约O.001wt%至约10wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约O.01wt%至约5wt%。在另一个实施方案中，用量范围为约O.01wt%至约3wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约O.lwt%至约2.5wt%。该药物制剂还可以包含适当量的水。将该药物制剂配制成具有生理上相容的pH值，其通常被定义为约5.O至约9.O的范围内。该药物制剂可具有在约6.5至约7.5的范围内的pH值。通过加入碱调节pH值，例如NaOH或碳酸氢钠。该药物制剂任选地含有稳定剂,其可替代地被认为是助乳化剂。稳定剂对于随着时间的推移的乳剂的物理稳定性的促进是有益的，即在贮存时延迟油相和水相的分离。有用的稳定剂包括，但不限于，脂肪酸如油酸和它的钠盐，胆酸及脱氧胆酸，阳离子脂质如硬脂酰胺，和阴离子稳定剂如磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和磷脂酰甘油。在一个实施方案中，稳定剂是油酸。当存在时，本发明的乳剂中使用的稳定剂的量可在约O.001wt%至约5wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约0.001wt%至约2wt%。在另一实施方案中，用量范围为约O.001wt%至约lwt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约O.001wt%至约O.5wt%。在又一实施方案中，用量范围为约O.001wt%至约O.lwt%。在又一实施方案中，用量范围为约O.001wt%至约O.05wt%o该药物制剂可任选地进一步包括pH缓冲剂，例如，磷酸钠盐，柠檬酸钠，碳酸氢钠，TRIS和氨基酸缓冲剂，如组氨酸。当存在时，缓冲剂的量是约O.01wt%至约10wt%。在一个实施方案中，用量范围是约O.01wt%至约5wt%。在另一个实施方案中，用量范围是约O.01wt%至约2.5wt%。在进一步的实施方案中，用量范围是约O.lwt%至约lwt%。该药物制剂也可任选地包含添加剂。合适的添加剂包括但不限于防腐剂如苯酚，苯酚的衍生物如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸和其盐，苄基醇，甲酚，氯甲酚，三氯叔丁醇，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，抗微生物剂如乙二胺四乙酸和其盐，和抗氧化剂如抗坏血酸和维生素E。当存在时，添加剂的量是约O.00^^%至约10wt%。在一个实施方案中，用量范围是约O.001wt%至约5wt%。在进一步的实施方案中，用量范围是约O.001wt%至约lwt%。在一个实施方案中，本发明提供一种药物制剂，含有活性药物，水不混溶的溶剂，稳定剂，张力调节剂，乳化剂和水，其中乳化剂是大豆衍生的卵磷脂，并且所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。在进一步的实施方案中，药物制剂包括化合物A，水不混溶的溶剂，稳定剂，张力调节剂，乳化剂和水，其中乳化剂是大豆衍生的卵磷脂，并且其中所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。在一些实施方案中，该制剂不包括组氨酸和/或防腐剂/抗微生物剂。在另一实施方案中，药物制剂包括成分Wl%化合物A丨至10氷不混溶的溶_5至15稳定削O至2乳化剂I至5张力调节身〗O至5减至pH值4.5-8.0剩余的注射用水至100%并且其中所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。在另一个实施方案中，药物制剂包括Λ,分wi%化合物AI至10中链甘油三酿5至15油酸O至2大豆衍生的卵磷脂I至5甘油。至5氢氧化钠至pH7剩余的注射用水至100%并且其中所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。在另一个实施方案中，药物制剂包括M分wt%化合场A6至10中链甘油三酯5至9聚乙二薄15鋒基现廳酸_O至4泊洛沙姆丨88O至4柠檬酸缓冲液pH4.6至6,至100%在另一个实施方案中，药物制剂，包括成分wi%化合物A3至9中链甘油三酸西旨6至12大豆衍生的卵磷脂0.3J.3L-组氨酸0.1至I乙二胺四乙酸二钠0.001至0.1甘油I至2.5剩余的注射用水至1麵％进一步的实施方案涉及通过过滤灭菌的上述的药物制剂。医疗用途本发明的药物制剂可用于全身麻醉的诱导和/或维持，和患者自主呼吸的清醒镇静(conscioussedation)的启动和/或维持，以及用于插管、机械通气的患者的镇静的诱导和/或维持。因此，本发明还包括在哺乳动物中诱导或维持麻醉或镇静的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。另一个实施方案涉及本发明的药物制剂在制备用于诱导或维持哺乳动物的麻醉或镇静的药物中的用途。本发明方法需要使用的活性药物的量会根据给药方法，患者的年龄和身体状况，以及所需的麻醉或镇静程度而不同，并且最终将由护理医生或临床医生酌情决定。在一般情况下，可以初始的单次剂量施用本制剂以产生麻醉或镇静，然后通过足以达到和保持所需麻醉或镇静的水平的速度连续输注本制剂。或者，可以连续输注本发明的制剂用来维持麻醉或镇静，伴随另一镇静催眠剂的诱导或诱导和维持(如丙泊酚，巴比妥类药物，如nembutal(戊巴比妥钠)或brevital钠(甲己炔巴比妥钠)，或苯并二氮杂卓类(benzodiazepine),如'aiiun]KI.例如，用于人类患者的本发明药物的合适的推注剂量将典型地在从约0.I毫克/千克(mg/kg)至约50mg/kg的范围内，或从约0.5mg/kg至约20毫克/kg,或从约0.8mg/kg至约I.2mg/kg。输注速率典型地会在从约0.3mg/kg/hr(毫克/千克/小时)至约300mg/kg/hr的范围，或从约10mg/kg/小时至约60mg/kg/hr。可以在短时间内施用一次大剂量，例如一分钟，而输注可以持续一段长时间，例如14小时。本发明制剂也可以与其它治疗药物联合给药，例如，其他的镇静催眠剂，止痛剂(如阿片样物质例如μ-阿片受体激动剂雷米芬太尼，芬太尼，舒芬太尼或阿芬太尼)或麻痹剂，如阿曲库铵苯磺酸盐或泮库溴铵。因此，本发明制剂可以任选地进一步包括另一种治疗药物，例如镇静催眠剂，镇痛药或麻痹剂。同样地，本发明的治疗方法也可以任选地包括施用给哺乳动物另一种治疗药物(如镇静催眠剂，镇痛药或麻痹剂)。本发明进一步提供根据本发明用于治疗用途的制剂，根据本发明用于哺乳动物中诱导或维持麻醉的制剂的用途，和如上的用途，其中所述的用途进一步包括给哺乳动物施用治疗有效量的治疗药物，所述药物选自镇静催眠剂，镇痛剂和麻痹剂。根据本发明各种活性药物可以在乳液中施用。合适的药物是指那些能在水包油型乳液中胃肠外给药的。典型的药物是亲脂性的化合物，例如可以为抗真菌剂，麻醉剂，抗菌齐U，抗癌剂，止吐药，作用于神经系统的药物如丙泊酚，地西泮，类固醇类，巴比妥类和维生素制剂。制备方法·活性药物，[4-[(Ν，Ν_二乙基氨基甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙酯，化合物Α，可以例如美国专利号6887866描述的进行合成。本发明的药物制剂可以通过结合水相成分，即乳化剂，张力调节剂，水和任选的添加剂和/或缓冲剂(水相)进行制备。然后使用均化器分散该水性混合物。所述活性药物与水不混溶的溶剂和稳定剂相结合，并搅拌直至均匀分散以产生油相混合物(油相)。均化下，水相结合油相，以产生粗乳状液的预混物。将此预混物引入均化器，其可以为微流化器(microfluidiser),预先用水预处理(prime),并在压力下均化。最开始使均化器的输出端液体废弃(waste)中以除去预处理水，然后当流变得完全混浊时收集在干净的容器中。反复进行均化循环直到油滴尺寸得以充分降低。然后将该乳液冷却至环境温度，此后将PH调节到大于约7，如果需要的话可以用碱。然后药物制剂在室温下通过过滤器系统，和/或高压灭菌(autoclave),以达到灭菌的效果。用于均化的压力可能会有所不同。压力可以在6000和24000psi之间。本领域技术人员可以选择用于灭菌的滤器，其具有O.2微米的标称孔径。对于大规模生产，上述方法可能需要进行修改。相应地，本发明进一步提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括结合乳化剂，任选的稳定剂，张力调节剂，水和任选的缓冲剂和/或添加剂，以形成水相溶液；使用碱调节水相溶液的PH使pH值大于约7;使用水不混溶的溶剂与[4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙酯结合形成脂相混合物；在脂相中添加水相混合物并乳化得到的混合物以形成药物制剂。在本方法具体的实施方案中，水不混溶的溶剂是MCT，并且乳化后PH值调节至7;然后，通过过滤和/或高压灭菌对药物制剂进行灭菌。熟练的实施者可以把这些材料，以不同的顺序，使用不同的处理设备进行结合，以达到所期望的最终结果。正如以上所述的和在所附的实施方案中，包括大豆衍生的卵磷脂的本发明乳液的主要好处之一是得到小到足以允许通过过滤灭菌的液滴。使用聚合物稳定的乳液也可以实现这些益处。因此，本发明进一步提供了制备具有pH为约7的乳液的方法，该乳液含有[4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯，水不混溶的溶剂和水，该方法包括包含重量百分比的范围从约^^%至约5wt%的大豆衍生的卵磷脂，和其中乳液通过过滤的方式进行灭菌。在所有的实施方案中，生产过程，包括过滤灭菌，得到不含活微生物和符合适当的药典无菌测试的产品。在进一步的实施方案中，该乳液也可以使用标准的药典循环通过高压灭菌器进行灭菌，作为辅助或替代过滤。为了更有效地理解本文所公开的本发明，提供如下实施例。应当理解，这些实施例仅是为了说明的目的，并且将不被解释为以任何方式限制本发明。实施例使用下面的实施例中详细描述的方法进行药物制剂的不同的规模的生产。使用如下相同的一般方法得到分析数据液相色谱测试化合物A和杂质含量使用高效液相色谱法(HPLC)测定化合物A，化合物A酸和总杂质含量。样品溶液由用乙腈稀释至目标浓度为I.5mg/mL的化合物A乳液进行制备。将10μL样品注入流动相，其包括含有O.1%三氟乙酸的水(洗脱剂A)/含有O.1%三氟乙酸的乙腈(洗脱剂B)，如下表的梯度程序所定义。权利要求1.一种可注射的乳液，其包含取代的苯乙酸酯化合物；水不混溶的溶剂；乳化剂；张力调节剂；和水；和任选地进一步包括选自PH缓冲剂，稳定剂和添加剂中的一种或多种；其中所述乳液的PH大于约7;所述乳液的平均液滴大小小于约200nm。2.根据权利要求I所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以约.O.25wt%至约25wt%存在的。3.根据权利要求I或2所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以约.O.25wt%至约15wt%存在的。4.根据权利要求I至3任一项所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以约lwt%至约10wt%存在的。5.根据权利要求I至4任一项所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯。6.根据权利要求I至5任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是以约.O.lwt%至约50wt%存在的。7.根据权利要求I至6任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是以约5wt%至约15wt%存在的。8.根据权利要求I至7任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是植物衍生的油，动物衍生的油，中链甘油三酯，长链甘油三酯或者半合成油。9.根据权利要求I至8任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是大豆油，葵花籽油，红花油，蓖麻油，芝麻油，玉米油，椰子油，橄榄油，中链甘油三酯，长链甘油三酯，氢化植物基础的油，鱼油，维生素E，角鲨烷或半合成的油，或它们的任意混合物。10.根据权利要求I至9任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是中链甘油三酯。11.根据权利要求I至10任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是以约O.01wt%至约5wt%存在的。12.根据权利要求I至11任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是乙氧基化的醚，乙氧基化的酯，乙氧基化的油，磷脂，蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油)，或维生素E的聚氧乙烯衍生物，或它们的任意混合物。13.根据权利要求I至12任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是卵磷脂。14.根据权利要求I至13任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是大豆衍生的卵磷脂。15.根据权利要求I至14任一项所述的乳液，其特征在于所述张力调节剂是以约.O.lwt%至约2.5wt%存在的。16.根据权利要求I至15任一项所述的乳液，其特征在于所述张力调节剂是甘油，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，聚乙二醇，丙二醇，蔗糖，或乳糖。17.根据权利要求I至16任一项所述的乳液，其特征在于所述张力调节剂是甘油。18.根据权利要求I至17任一项所述的乳液，其进一步包含pH缓冲剂。19.根据权利要求I至18任一项所述的乳液，其特征在于所述pH缓冲剂是以约.O.01wt%至约10wt%存在的。20.根据权利要求I至19任一项所述的乳液，其特征在于所述pH缓冲剂是以约O.lwt%至约lwt%#在的。21.根据权利要求I至20任一项所述的乳液，其特征在于所述pH缓冲剂是磷酸钠，柠檬酸钠，碳酸氢钠，L-组氨酸，或TRIS。22.根据权利要求I至21任一项所述的乳液，其进一步包含稳定剂。23.根据权利要求I至22任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是以约O.001wt%至约5wt%存在的。24.根据权利要求I至23任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是以约O.001wt%至约O.05wt%存在的。25.根据权利要求I至24任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是脂肪酸，阳离子脂质，或阴离子稳定剂。26.根据权利要求I至25任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是油酸。27.根据权利要求I至26任一项所述的乳液，包含约lwt%至约10%wt的[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约5wt%至约15%wt的中链甘油三酯；约O.01wt%至约5%wt的大豆衍生的卵磷脂；约O.01wt%至约3%wt的甘油；和约O.001wt%至约l%wt的油酸。28.根据权利要求I至27任一项所述的乳液，包含约3wt%至约9%wt的[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约6wt%至约12%wt的中链甘油三酯；约O.3wt%至约3%wt的大豆衍生的卵磷脂；约O.lwt%至约l%wt的L-组氨酸；和约O.001wt%至约O.l%wt的依地酸二钠；和约lwt%至约2.5%wt的甘油。29.权利要求I至28任一项所述的乳液，其进一步包含镇静催眠剂，镇痛剂或麻痹剂。30.根据权利要求29所述的乳液，其特征在于所述镇痛剂是阿片样物质。31.—种诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法,包含给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I至28任一项所述的乳液。32.根据权利要求31所述的方法，其进一步包含给予哺乳动物治疗有效量的镇静催眠齐U，麻醉剂，或麻痹剂。33.一种制备药用乳液的方法，其包括将乳化剂，张力调节剂和水，以及任选的添加剂和/或缓冲剂结合，以形成水性混合物；分散所述水性混合物以形成分散的水性混合物；将活性药物与水不混溶的溶剂和稳定剂结合以形成油相混合物；将分散的水性混合物加入所述油相混合物以形成粗乳液预混物；在7000和14，OOOpsi的压力之间将所述粗乳液预混物均化以形成均化的粗乳液预混物；冷却所述均化的粗乳液预混物，并任选调节PH至约7;以及用O.2微米的滤器系统过滤乳液。34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于所述乳液包含约1被％至约10%wt的[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约5wt%至约15%wt的中链甘油三酯；约O.01wt%至约5%wt的大豆衍生的卵磷脂；约O.01wt%至约3%wt的甘油；和约O.001wt%至约l%wt的油酸。35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于所述乳液包含约3wt%至约9%wt的[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约6wt%至约12%wt的中链甘油三酯；约O.3wt%至约3%wt的大豆衍生的卵磷脂；约O.lwt%至约l%wt的L-组氨酸；和约O.001wt%至约O.l%wt的依地酸二钠；和约lwt%至约2.5%wt的甘油。36.一种制备药用乳液的方法，包括将乳化剂，张力调节剂、缓冲剂、抗微生物剂和水结合，以形成水性混合物；分散所述水性混合物以形成分散的水性混合物；将活性药物与水不混溶的溶剂结合以形成油相混合物；将所述分散的水性混合物加入油相混合物以形成粗乳液预混物；对粗乳液预混物进行均化以形成均化的粗乳液预混物；冷却所述均化的粗乳液预混物，并用O.2微米的滤器系统过滤乳液；其特征在于所述乳液主要由3wt%至约9%wt的[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约6wt%至约12%wt的中链甘油三酯；约O.3wt%至约3%wt的大豆衍生的卵磷脂；约O.lwt%至约l%wt的L-组氨酸；约O.001wt%至约O.l%wt的依地酸二钠；和约lwt%至约2.5%wt的甘油组成。37.一种制备药用乳液的方法，包括将乳化剂，张力调节剂和水，以及任选的缓冲剂，稳定剂，和/或添加剂结合，以形成水相溶液；用碱调节水相溶液的PH值使其pH大于约7；将[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯与水不混溶的溶剂结合，以形成脂相混合物；将所述水相混合物添加至所述脂相混合物中，乳化得到的混合物以形成药用乳液；过滤药用乳液。38.一种对根据权利要求I至30任一项所述的药用乳液进行灭菌的方法，所述方法通过使用O.2μm滤器过滤和/或使用标准药典循环进行高压灭菌来进行。39.根据权利要求I至30任一项所述的药物制剂在制备用于诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的药物中的用途。40.根据权利要求I至30任一项所述的药物制剂用于诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的用途。全文摘要本发明提供了取代的苯乙酸酯化合物的新型药物制剂，其是用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂。该药物制剂是适用于注射给药的水包油型乳剂。本发明还提供了制备本制剂的方法和本制剂用于哺乳动物的治疗的用途。文档编号A61K31/216GK102917687SQ201180023762公开日2013年2月6日申请日期2011年5月12日优先权日2010年5月13日发明者J.布思,L.狄克逊,C.华盛顿申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司