专利名称：：包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦(irbesartan)作为活性成分的双层片剂形式的药物制剂，其具有提高的稳定性和溶出率(dissolutionrate)。
背景技术：
：高脂血症是血浆中脂质(例如，胆固醇、甘油三酯等)水平异常升高的病症。高脂血症(尤其是高胆固醇血症)诱导动脉血栓形成，导致动脉硬化，其中动脉壁因脂质积累而增厚。动脉硬化在临床上很重要，因为其可导致心血管疾病，例如缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗死。对动脉硬化的预防可通过治疗与其高度相关的高胆固醇血症来实现。闻脂血症或血衆中脂质水平升闻与心血管疾病和动脉硬化的发生频率升闻相关联。高脂血症更具体的类型可包括高胆固醇血症、家族性异常β脂蛋白血症、糖尿病性血脂异常(diabeticdyslipidemia)、与肾病相关的血脂异常、家族性混合型高脂血症等。高胆固醇血症导致血浆中LDL-胆固醇和总胆固醇水平升高。LDL在血液中转运胆固醇。此外，家族性异常β脂蛋白血症(也称为III型高脂血症)的特征在于血浆中积累PVLDL(极低密度脂蛋白)。此外，该症状参与将正常的载脂蛋白Ε3替代为异常的同工型——载脂蛋白Ε2。糖尿病性血脂异常导致多种脂蛋白紊乱，包括VLDL-胆固醇的超量产生、VLDL甘油三酯的异常脂解、LDL-胆固醇受体活性降低、III型高脂血症的频繁发生等。肾病相关的血脂异常难以治疗，并且频繁发生的实例有高胆固醇血症和高甘油三酯血症。家族性混合型闻脂血症分为多种闻脂血症表型，即Ila、lib、IV、V或闻载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobetalipoproteinemia)。数十年来，HMG-CoA还原酶抑制剂已被用于治疗高脂血症。已知这些化合物在人体中降低总胆固醇和LDL-胆固醇并且在一些个体中提高HDL-胆固醇。在胆固醇的生物合成中，HMG-CoA向甲轻戍酸(mevalonate)的转化是早期且限速的步骤。对HMG-CoA还原酶(其阻断甲羟戊酸的产生)的抑制是基于HMG-CoA还原酶抑制剂表现出对总胆固醇以及对LDL-胆固醇的降低作用而实现的(GrundyS.Μ.,N.Engl.J.Med.,319(1):24-32,25-26,31(1988))。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀(美国专利No.3，983，140)、洛伐他汀(还称为美维诺林(mevinolin);美国专利No.4，231，938)、普伐他汀(美国专利4，346，227和4,410,629)、普伐他汀内酯(美国专利4,448,979)、velostatin(还称为synvinolin)；美国专利4,448,784和4,450,171)、辛伐他汀(simvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀等。根据美国食品及药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)对沃纳-兰伯特(Warner-Lambert)的立普妥(Lipitor)的核准基准摘要(SummaryBasisofApproval,SBA),阿托伐他汀以多种无定形和结晶形式存在。起初,阿托伐他汀是以无定形形式合成的，但已报道该形式是吸湿的并且当暴露于氧时不稳定。另一方面，后来开发的阿托伐他汀的结晶形式显示出提高的体内吸收率(即，Cmax升高约50%)，但对热、潮湿、低PH环境和光高度敏感，这需要在产品开发中注意选择赋形剂或添加剂。厄贝沙坦(化学上称为3-丁基-3-((4-(2-(2-四唑-5-基)苯基)苯基)甲基)-1，3_二氮杂螺(4，4)壬-1-烯-4-酮)是血管紧张素II受体拮抗剂，其阻断血管紧张素II(一种引起血管收缩的物质)与ATl结合，因而表现出抗高血压作用。它选择性地阻断ATl受体，但允许血管紧张素II与AT2受体结合，从而抑制内皮增殖、血管收缩和组织修复，同时维持血管舒张。在过去的数年中，这些市售的血管紧张素II受体拮抗剂已广泛地用作高血压治疗药物。已通过临床试验证明了它们的作用[Pharmacologic,pharmacokinetic,andtherapeuticdifferenceamongangiotensin-11-receptorantagonistPharmacotherapy20(2):130-139，2000]已知这些血管紧张素II受体拮抗剂有效地用于预防或治疗与多种高血压症状相关的心力衰竭、心肌梗死后的心律失常和心力衰竭、糖尿病并发症、肾衰竭和中风。此外，已知它们具有其他作用，例如抗血小板作用、预防动脉硬化、抑制醛固酮的不良作用、减轻代谢综合征症状以及预防循环疾病恶化[J.Wagneretal.,EffectsofATIreceptorblockadeonbloodpressureandthereninangiotensinsysteminspontaneouslyhypertensiveratsofthestrokepronestrain,Clin,Exp.Hypertens.,vol.20(1998),p.205-221；M.Bohmetal.,Angiotensin-11-receptorblockadeinTGR(mREN2)27:Effectsofrenin-angiotensin-systemgeneexpressionandcardiovascularfunctions,J.Hypertens.，vol.13(8)(1995)，p.891-899]。厄贝沙坦是松密度和振实密度(tapdensity)相对较低的蓬松物质。此外，厄贝沙坦是黏性的并且可黏附于表面(例如，片剂冲面和冲模)，在压片(tableting)中造成问题。此外，因为厄贝沙坦的水溶解度(即，水中的溶解度)较低，因此使用表面活性剂来增强片剂的润湿或溶解度是至关重要的(韩国专利No.0442719)。当与HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用血管紧张素II受体拮抗剂时，不仅与每种单一制剂相比更有效地治疗高血压和高脂血症，而且还可通过增强血管内皮细胞(保护性的膜)和提高胰岛素敏感性的结果来治疗糖尿病。此外，已证明约60%的高血压患者还患有高脂血症，并且高血压和高血脂彼此密切相关。向患有心血管疾病的患者共施用这两种药物高度有效地减少并发症(例如，中风和中风导致的死亡)的发生并且预防糖尿病[Circulation，May2005；111=2518-2524,Circulation,Dec2004；110:3687-3692]。韩国专利公布No.2009-0114328和2009-0114190中公开了厄贝沙坦与阿托伐他汀的复合制剂。所述复合制剂允许在2小时的时间中延迟释放两种药物中的一种，以实现防止ARB(包括厄贝沙坦)与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用的目的。然而，该延迟释放制剂仅设计用于体外测试(例如，溶出测试仪)，并且难以通过使用所述制剂制备具有恒定延迟释放速率的产品。此外，由于个体胃肠道运动的差异，也难以精确地预测延迟释放时间。此外，已知厄贝沙坦主要通过细胞色素P450的2C9(—种肝代谢酶)来代谢，而HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，losuvastatin、匹伐他汀和普伐他汀)很少通过肝代谢,并且HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)主要通过细胞色素P450的3A4来代谢，这表明厄贝沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂之间相关的可能性很小或不存在[Pharmacology&Therapeutics,Vol.112,IssueI,October2006;71_105,FDAAvaprolabel]。因此，当复合制剂中的两种药物彼此之间没有相关性时，认为速释制剂(其在短时间内显示两种药物的疗效)是理想的，本发明的发明人因此通过开发含有HMG-CoA还原酶抑制剂与厄贝沙坦作为活性成分的速释制剂而完成本发明，所述制剂具有提高的稳定性和溶出率。发明简述因此，本发明的目的是提供HMG-CoA还原酶抑制剂与厄贝沙坦的复合制剂，由于厄贝沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂的物理和化学相互作用被最小化，所以所述制剂具有提高的稳定性，并且显示出对这两种药物的速释特性，以及提高的厄贝沙坦溶解度和生物利用度。根据本发明的另一方面，提供了双层片剂形式的药物制剂，所述片剂包含a)第一层，其包含厄贝沙坦或其可药用盐；以及b)第二层，其包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性添加剂。本发明的复合制剂可提高厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂的溶出率和稳定性，从而与常规复合制剂相比，提高药物的生物利用度并且使相关化合物的产生最小化，从而有效地用作稳定且优秀的治疗剂用于高血压和高胆固醇血症。附图简述当与附图相结合时，通过以下对本发明的描述，本发明的上述和其他的目的和特征将变得显而易见，其中图1是示出实施例和比较实施例中所制备制剂在加速条件(40°C，75%RH)下贮藏之后阿托伐他汀内酯、相关化合物之量改变的图表；图2是示出实施例和比较实施例中所制备制剂在加速条件(40°C，75%RH)下贮藏之后厄贝沙坦降解产物(RRT0.8)之量改变的图表；图3是示出比较实施例中所制备单一片剂(singletablet)在加速条件(40°C,75%RH)下贮藏之后相关化合物之量变化的图表；图4是示出实施例和比较实施例中所制备制剂以及市售制剂(安博维(Aprovel))之厄贝沙坦溶出率的图表；图5是示出实施例和比较实施例中所制备制剂以及市售制剂(立普妥(Lipitor))之阿托伐他汀溶出率的图表；图6是示出实施例和比较实施例中所制备制剂之厄贝沙坦饱和溶解度的图表；图7是示出实施例和比较实施例中所制备制剂厄贝沙坦生物利用度之改变的图表；以及图8是根据本发明双层片剂形式之示例药物制剂的示意图。发明详述根据本发明的复合制剂的特征在于由包含厄贝沙坦或其可药用盐之第一层和包含HMG-CoA还原酶抑制剂以及碱性添加剂之第二层组成的双层片剂。图8中描述了双层片剂形式之药物制剂的实例。下文中详细描述了本发明复合制剂中所包含组分的特性和类型。⑴第一层在根据本发明双层片剂形式的复合制剂中，所述第一层可包含厄贝沙坦或其可药用盐。厄贝沙坦，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2'-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是潜在的长效血管紧张素II受体拮抗剂，其以高亲和力与血管紧张素受体结合从而抑制血管收缩、醛固酮的分泌以及水分和钠的吸收，并因此显示出抗高血压作用。因此，其尤其可用于治疗心血管疾病，例如高血压和心力衰竭。如美国专利No.5，270，317中所描述的那样，式(I)示出厄贝沙坦。权利要求1.片剂形式的药物制剂，其包含a)第一层，其包含厄贝沙坦或其可药用盐；以及b)第二层，其包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性添加剂。2.权利要求1的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自罗舒伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、立伐他汀、西立伐他汀、velostatin、美伐他汀,及其可药用盐、前体和混合物。3.权利要求2的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀。4.权利要求1的药物制剂，其表现出这样的溶出谱厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂各自的80%或更多在30分钟内释放。5.权利要求4的药物制剂，其表现出这样的溶出谱厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂各自的80%或更多在15分钟内释放。6.权利要求1的双层药物制剂，其中所述碱性添加剂选自NaHC03、CaC03、MgC03、ΚΗ2Ρ04、Κ2ΗΡ03、磷酸钙、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁，及其盐和混合物。7.权利要求6的药物制剂，其中所述碱性添加剂为NaHC03、MgCO3或其混合物。8.权利要求1的药物制剂，其中所述碱性添加剂以按重量计每I份HMG-CoA还原酶抑制剂为2至10份的量包含在内。9.权利要求1的药物制剂，其中所述碱性添加剂以按重量计每I份厄贝沙坦为O.2至10份的量包含在内。10.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂的第二层还包含选自以下的水溶性稀释剂甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖及其混合物。11.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂的第二层还包含崩解剂、粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流变调节剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色剂、PH调节剂、表面活性剂、乳化剂、包衣剂或其混合物。12.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂的第一层还包含粘合剂、崩解剂、润滑剂或其混合物。13.权利要求12的药物制剂，其中所述粘合剂选自海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。14.权利要求12的药物制剂，其中所述崩解剂选自海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉及其混合物。15.权利要求12的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌或硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石及其混合物。16.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂包含量为每单位剂型8mg至600mg的厄贝沙坦或其可药用盐。17.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂包含量为每单位剂型O.5mg至IOOmg的HMG-CoA还原酶抑制剂。18.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂在第一层中还包含表面活性剂。19.权利要求18的药物制剂，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇及其混合物。20.用于制备权利要求1至19中任一项所述的片剂形式药物制剂的方法，其包括以下步骤(i)对厄贝沙坦或其可药用盐进行造粒，以获得用于第一层的颗粒；()对HMG-CoA还原酶抑制剂与碱性添加剂的混合物进行造粒，以获得用于第二层的颗粒；以及(iii)将用于所述第一层以及所述第二层的颗粒压制成双层片剂。全文摘要提供了由包含厄贝沙坦或其可药用盐之第一层和包含HMG-CoA还原酶抑制剂以及碱性添加剂之第二层组成的双层片剂形式的药物制剂，其与常规复合制剂相比可提高厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂的溶出率和稳定性以提高药物的生物利用度，并且使相关化合物的产生最小化，从而有效地用作稳定且优秀的治疗剂用于高血压和高胆固醇血症。文档编号A61K31/40GK103002883SQ201180023874公开日2013年3月27日申请日期2011年5月13日优先权日2010年5月14日发明者金用镒,罗荣俊,金珉贞,金永勋,朴宰贤,禹锺守申请人:韩美科学株式会社