专利名称：对表现ACAT2抑制活性的代谢酶稳定的啶南平(Pyripyropene)衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有极优异的 胆固醇酰基转移酶同工酶2 (以下，简称为ACAT2)抑制活性的唳南平(Pyripyropene)A衍生物,更详细而言，I位或者11位的一方或两方被并非乙酰氧基的酰氧基取代的衍生物、11位被羧基、烷氧基羰基、或芳基氨基甲酰基取代的衍生物、或者1、11位被环状缩醛取代的啶南平A衍生物。
背景技术：
据称，会向心肌梗塞、脑中风等直接关系到死亡的疾病发展的风险高的高脂血症、动脉硬化症在日本的患者数包括无自觉症状的后备军在内已高达3000万人。就连在动脉硬化性疾病指南被修订过的现在，经历该过程的死亡仍占据死因的上位。高脂血症、动脉硬化症不仅在日本成为重大的健康问题，而且在欧美各国也成为重大的健康问题。现在，作为动脉硬化症的预防治疗药，主要使用特异性抑制羟基-3-甲基戊二酰補酶A(hydroxy-3_methylglutaryl Co-A)(以下,简称为HMG-CoA)还原酶的他汀类药品。他汀类药品是自2001年连续8年以来世界上销售最多的药品，在2008年度的销售数量排名前30中有2个产品入围，并且被广泛使用。但是，现实中证实他汀类药品只取得30 40%的发病抑制效果，接受治疗的患者中有半数未能抑制心血管疾病等(非专利文献I)。作为动脉硬化症的预防治疗药的HMG-CoA还原酶抑制剂未充分抑制心血管疾病等的理由认为是由于动脉硬化的发病机理复杂并且遗传、糖尿病、药物等各种要因重叠而发病的情况居多。因此，需要结合各个患者的病情进行诊断和治疗。因此，当务之急是开发具有与他汀类药品作用机制不同、能够期待抑制冠状动脉下的发病、消退冠状动脉病变的新型作用机制的药品。但是，现状是代替他汀类药品的药品的开发几乎无法开展。胆固醇酰基转移酶(以下，简称为ACAT)是在胆固醇中引入酰基的酶，被期待成为向他汀耐性的动脉硬化症的治疗、对应各个病情的定制(tailor-made)医疗发展的药物革巴标(drug target)。该酶作为长年预防治疗动脉硬化药的重要靶分子备受瞩目，不断开发出许多合成ACAT抑制剂，由于副作用和未确认到充分的效果，因此尚未结合到临床上的实用化中(非专利文献2)。在此种情况下，最近证实ACAT存在有在生体内的机能、局部分布不同的两种同工酶即ACATl和ACAT2(非专利文献3)。ACATl广泛分布在生体内的多种细胞和组织中，尤其在巨噬细胞和平滑肌细胞中高表达，在动脉壁中发生由动脉硬化症所致的巨噬细胞泡沫化。另一方面，ACAT2在小肠和肝脏中特异性表达，在各个组织中参与食物性胆固醇的吸收和超低密度脂蛋白的分泌。由此证实ACATl和ACAT2在生体内的机能的不同，有关以ACAT为靶的药物开发，已越发认识到明确其选择性的重要性。迄今为止在开发途中被中止的合成ACAT抑制剂已证实具有ACATl的选择性抑制(例如Wu-V-23)、或者ACATl和ACAT2两同工酶的抑制(例如阿伐麦布(avasimibe)、帕替麦布(pactimibe))的特性(非专利文献4)。此外，在考虑最近发表的基因敲除小鼠的结果(非专利文献5)时，也迫切期待从ACAT2选择性抑制剂的药物开发的可能性。但是，作为ACAT2选择性抑制剂而报道的药物只有具有下式所示的结构的啶南平A (非专利文献6)(非专利文献7)，到目前为止还未找到以ACAT2选择性抑制剂为目标的药物开发研究。化学式I
权利要求
1.下述通式(I)所示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物，
2.下述通式(II)所示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物，
3.下述通式(III)所示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物，
4.下述通式(IV)所示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物，
5.—种ACAT2抑制剂，其以权利要求I 4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物为有效成分。
6.一种ACAT2抑制用药物组合物，其包含对抑制ACAT2有效的量的权利要求I 4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物、和医药上可接受的载体。
7.—种ACAT2所参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对需要的患者给药对抑制ACAT2有效的量的权利要求I 4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
全文摘要
具有与他汀类药品不同的作用机制的、对于预防或治疗动脉硬化症有效的、下述通式所示的化合物以及其盐、溶剂合物及水合物。式中，R1是指脂肪族、脂环式或芳香族酰氧基、或者式-O-CH(R7)-R8所示的基团，在此，R7是指低级烷氧基，R8是指芳基，对于R2及R3而言，R2是指羧基、低级烷氧基羰基、芳基甲基氨基甲酰基或-CH2-酰氧基，R3是指脂肪族、脂环式或芳香族酰氧基，其中，R4和R3的至少一方为乙酰氧基以外的基团，或者R2和R3一起形成-O-CH(R5)-O-所示的基团，R5是指芳基。
文档编号A61P9/10GK102947313SQ201180027209
公开日2013年2月27日 申请日期2011年3月25日 优先权日2010年3月31日
发明者供田洋, 长光亨, 松田大介, 大城太一, 大多和正树, 大村智 申请人:学校法人北里研究所