细胞相互作用增强的纳米图案化医疗装置的制作方法

专利名称：细胞相互作用增强的纳米图案化医疗装置的制作方法
细胞相互作用增强的纳米图案化医疗装置相关串请的交叉引用本申请要求申请日期为2010年4月28日的美国临时专利申请序列号61/328，723、申请日期为2010年11月8日的美国临时专利申请序列号61/411，071以及申请日期为2011年I月25日的美国临时专利申请系列号61/435，939的优先权，它们的全部内容都通过引用并入本文。
背景技术：
将药剂(例如，药物或治疗剂)在有效浓度上以活性状态提供给特定细胞或组织类型的靶向给药是长期追求的目标。要实现该目标需要克服许多困难。例如，首先需要将药剂成功地输送到期望靶标。当前所使用的主要输送方法包括口服和注射。然而，注射会带来疼痛，并且这两种方法都容易提供药剂的脉冲而不是优选的稳态给药。另外，人体已经发育了许多阻止胃肠道中诸如酶催降解的外来物质的流入的系统，阻止越过上皮细胞的吸·收、肝清除、以及免疫和排异反应的结构组件。已经开发了经皮给药材料以试图提供无痛路线用于在持续时间上输送活性药剂。为了成功，经皮方案需要输送药剂越过已经进化成具有防止外来物质侵入的基本功能的表皮。表皮的最外层，即角质层，具有通过将由角化粒保持在一起并嵌入脂类基质中的角质细胞和交联角蛋白纤维重叠而提供的结构稳定性，所有的这些提供了极好的屏障功能。在角质层之下是颗粒层，其中角质化细胞之间形成紧密连接。紧密连接是屏障结构，其包括嵌入相邻质膜中的跨膜蛋白质(例如，紧密连接蛋白(caludins)、密封蛋白(occludin)和接合粘连分子)网络和多个斑蛋白(例如，ZO-U Z0-2、Z0-3、扣带蛋白、偶对蛋白)。紧密连接存在于内部上皮(例如，肠上皮、血脑屏障)以及皮肤的颗粒层中。在角质层和颗粒层以下的是棘层。棘层包括郎格罕氏细胞，其为树突细胞，可以变为全功能抗原呈递细胞，并可以引起对侵入药剂的免疫反应和/或排异反应。虽然越过自然屏障有困难，但实现活性药剂的输送已经取得了进步，例如，经皮输送。不幸的是，经皮法目前仅限定于输送具有中等的亲油性且没有电荷的低分子量药剂。即使在成功的穿过天然屏障后，关于维持所输送药剂的活性水平以及避免身体排异反应和免疫反应的问题依然存在。利用辅助方法以促进活性药剂的经皮输送已经改善了这种输送途径。例如，已经发现微针装置有利于材料输送进入或穿过皮肤。通常，微针装置包括针阵列，它们可以穿透皮肤的角质层并到达底层。微针装置的实例已经在Alien等人的美国专利No. 6，334，856和Prausnitz等人的美国专利No. 7，226，439中有所描述，它们均通过引用并入本文。然而，如上所述的，经皮输送在越过角质层的屏障后呈现其他的困难。特别地，一旦药剂已经输送至目标区域，仍需合适地利用而不破坏药剂或刺激免疫反应。例如，难以激励定位至细胞内部的活性药剂的内吞作用。研究者已经对输送行为所处的分子环境有了一定的理解，以试图克服这些问题。例如，已经发现壳聚糖能够有效地打开肠上皮中的紧密连接(例如参见Sapra等人的AAPSPharm. Sci. Tech.，10 (I)，2009 年 3 月；Kaushal 等人的 Sci. Pharm.，2009 年第 77 卷第877-897页)，还公开了通过标记的纳米粒子的内吞作用的活性药剂输送(例如参见Lin等人的美国专利No. 7，563，451和Havnie等人的美国专利No. 7，544，770)。另外，已经发现邻接细胞的表面的纳米形貌影响这两者之间的粘附特征并影响包括形态学、运动性、细胞骨架结构、增殖和分化的细胞行为(例如参见Hart等人的European Cells and Materials,2005 年增刊 2 第 10 卷；Lim 等人的 J R Soc Interface, 2005 年 3 月 22 日，2 ⑵，97-108 ；Yim等人的Biomaterials，2005年9月，26(26)，5405-5413)。作为该初始研究的延伸，已经检验了支承衬底的纳米形貌在组织工程学中的使用(例如参见B orenstein等人的美国专利申请公开No. 2008/0026464和Schapira等人的美国专利申请公开No. 2008/0311172)。虽然上面描述了本领域中的改进，但还存在改进空间。例如，提供活性剂有效输送同时降低对输送装置和所输送药剂的潜在免疫反应和身体排异反应的装置和方法将是有益的。

发明内容
根据本发明的一个实施例，公开了一种医疗装置，其包括从支承件向外延伸的微针阵列。至少一个微针包含其表面上形成的多个纳米结构，所述纳米结构以预定图案布置。根据本发明的另一实施例，公开了一种用于将药物化合物输送至皮下位置的方法。该方法包括利用与药物化合物流体连通的微针穿刺角质层，所述微针含有多个形成在其表面上并以图案布置的纳米结构；以及使所述药物化合物传输通过微针并穿过角质层。在本发明的又一个实施例中，公开了一种医疗装置，其包括在表面上加工并限定了加工的纳米形貌的多个纳米尺寸结构。还公开了一种用于形成一种医疗装置的方法，该方法包括在微针的表面上加工纳米结构图案。


在本说明书的剩余部分中，将参照附图更加具体地阐明该主题的全面和允许公开，其包括针对本领域技术人员的最佳实施方式，其中图I示意了微针装置的一个实施例。图2示意了微针装置的另一个实施例。图3示意了微针的一个实施例，其包括限定可与细胞外基质(ECM)相互作用的纳米形貌。图4不意了可以形成在微针表面上的复合图案的一个实施例。图5示意了包括图4复合图案的多次迭代的图案。图6示意了 Sierpenski三角形分形图。图7A-7D示意了复合分形和类分形的纳米形貌。图8示意了可形成在微针表面上的另一复合图案。图9示意了可以用于此处描述的纳米尺寸结构的例证性堆积密度，其包括方形堆积设计(图9A)、六边形堆积设计(图9B)、以及圆形堆积设计(图9C)。图10示意了用于确定细胞层TEER的方法。图11A-11C示意性地说明了在形成装置的一个实施例中所利用的纳米压印方法。
图12示意性的说明了装置的一个实施例。图13是输送药物化合物之前的透皮贴的一个实施例的透视图。图14是图13的贴的正视图。图15是图13的贴中释放构件从该贴部分地分离的透视图。图16是图13的贴的正视图。图17是图13的透皮贴在释放构件移除后和使用期间的透视图。 图18是图17的贴的正视图。图19是输送药物化合物之前的透皮贴的另一个实施例的透视图。图20是图19的贴的正视图。图21是图19的贴中释放构件从该贴部分地剥离的透视图。图22是图21的贴的正视图。图23是图19的贴中释放构件从该贴完全剥离的透视图。图24是图19的透皮贴在释放构件移除后和使用期间的透视图。图25A-25E示意了如这里描述的多个纳米形貌图案。图26是包括纳米图案表面的薄膜的SEM图。图27A和27B是包括另一纳米图案表面的膜层的两个SEM图。图28是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图29是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图30是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图31是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图32是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图33是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图34是包括另一纳米图案表面的膜层的SEM图。图35图表性地示意了被图案化成如这里所述的纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞中对牛血清白蛋白(BSA)渗透性的影响。图36A和36B图表性地示意了被图案化成如这里所述的纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞中对免疫球蛋白-G (IgG)渗透性的影响。图37A和37B是3D活体/死体荧光染色图像，其示出了跨过如这里所述的纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞的IgG的细胞旁和穿过细胞传输。图38图表性地示意了被图案化成如这里所述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞中对BSA渗透性的影响。图39图表性地示意了被图案化成如这里所述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞中对I gG渗透性的影响。图40A和40B是3D活体/死体突光染色图像,其示出了跨过如这里所述的聚丙烯膜图案化表面上的单层细胞的IgG的细胞旁传输。图41A-41F是在如这里所描述的纳米图案表面上所培养的细胞的扫描电子显微(SEM)图像。图42示出了被图案化成如这里所述的纳米图案的聚丙烯膜或聚苯乙烯膜上的单层细胞中对依那西普(etanercept)的渗透性的影响。
图43示出了在与被图案化成如这里所述的纳米图案的聚丙烯膜或聚苯乙烯膜接触两个小时后细胞层对依那西普渗透性的增加。图44是包括在其上限定纳米结构图案的表面层的微针阵列。图45是图44的阵列中的单个微针。图46图表性地示意了通过如这里所述装置给药的蛋白治疗剂的PK曲线。图47A和47B是蛋白治疗剂经皮给药穿过皮肤后的皮肤截面图像。图47A是与其上限定纳米形貌的经皮装置接触的皮肤截面，以及图47B是与不包括形成于其上的纳米形貌的经皮装置接触的皮肤截面。图48图表性地示意了通过这里所描述的装置给药的蛋白治疗剂的血清浓度。
具体实施例方式现在将参照所公开主题的各个实施方式予以详细描述，这些实施例中的一个或多个实例将在下面阐明。通过解释说明而非限制性的提供每个实例。事实上，对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明主题的范围和精神的条件下对本发明公开做出各种变型及改变。例如，作为一个实施例所解释或描述的特征可以用于另一个实施例以产生又一其他实施例。因此，本发明旨在覆盖这些变型和改变，它们包括在所附权利要求和它们等效物的范围内。这里公开了一种医疗装置，其包括表面上制造的结构图案，其中至少部分以纳米级制造。如这里所使用的，术语“制造”通常指代经过特定设计、加工和/或构造从而存在于医疗装置表面上的结构，且并不等同于仅是装置形成过程中的偶然产物的表面特征。因此，在微针表面上将是预定的纳米结构图案。该医疗装置可由多种材料构造，包括金属、陶瓷、半导体、有机物、聚合物等，以及它们的组合物。通过实例，可以利用药物级不锈钢、钛、镍、铁、金、锡、铬、铜、这些或其他金属的合金、硅、二氧化硅、以及聚合物。通常，该装置由能够在表面上携带这里所述的结构图案的生物相容材料形成。术语“生物相容”通常指代基本不会有害地影响装置将输送到的区域内的细胞或组织的材料。该材料还旨在不会在活体对象任何其他区域中引起任何医学上不期望的作用。生物相容材料可以是合成的或天然的。合适的生物相容材料也是可生物降解的，一些实例包括羟基酸聚合物，诸如乳酸-乙醇酸聚交酯、聚乙交酯、聚乳酸-共-乙醇酸，聚乙二醇、聚酐、聚(原)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)以及聚(丙交酯-共-己内酯)的共聚物。其他适合的材料可以包括但不限于聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯以及聚酯。该装置可以天然地呈非多孔或多孔的，可以在整个装置上关于材料、几何结构、坚固性等是均匀或不均匀的，以及可以具有刚性的固定或半固定形状。不论利用什么材料，该医疗装置可用于与组织相互作用，诸如向细胞输送生物活性剂。例如，该医疗装置可用于输送药剂至组织或至该组织的一个或多个类型的细胞，用于组织的结构支承、用于组织部分或组分的移除等。该医疗装置可在一个实施例中用于输送物质穿越皮肤的一层或多层。在使用中，该装置与周围生物组分交互作用并调整或调节(即改变)细胞内和/或细胞间关于细胞/细胞交互、内吞作用、炎症反应等的信号转导。例如，通过医疗装置表面上纳米形貌和周围生物材料或结构之间的交互作用，该装置可以调整和/或调节膜电位、膜蛋白、和/或胞间连接点(例如，紧密连接、间隙连接、和/或细胞桥粒)。可以利用该装置来经皮给药或收回材料而不会引起身体排异反应或免疫反应。在一个实施例中，该装置是微针或微针阵列，然而应该理解的是该装置不限于微针。微针可用于穿过诸如皮肤、血脑屏障、黏膜组织、血液和淋巴管等的生物屏障而输送材料。图I示出了典型的微针装置10。可以看出，该装置包括单个微针12的阵列，每个微针12形成可以穿透生物屏障而不会破坏各个微针的尺寸和形状。微针可以是如图I所示的实心的、多孔的，或可以包括空心部分。微针可以包括空心部分，例如延伸穿过整个针或部分针的环形孔，其平行于针的方向延伸或视情况在针的侧面分支或出来(exist)。例如，图2示意了微针14的阵列，每个微针14包括在针的侧面可例如用于向皮下位置输送药剂的通道16。例如，通道16可以至少部分地与基底15中的孔径对准从而形成孔径和通道16之间的接合以形成物质穿过通道16的通路。通道16存在时，其尺寸可以具体选定以引导药物化合物的毛细流动。毛细流动通常发生在通道壁对流体的粘附力大于流体分子之间的粘合力时。具体而言，毛细压力与通道16的横截面尺寸成反比，以及与流体的表面张力乘以流体与形成通道的材料接触的接 触角的余弦的积成正比。因此，为了便于贴内的毛细流动，可选择地控制通道16的横截面尺寸(例如，宽度、直径等)，其中较小的尺寸通常导致较高的毛细压力。例如，在一些实施例中，通道的横截面尺寸通常介于约I微米到约100微米的范围，在一些实施例中，从约5微米到约50微米，以及在一些实施例中，从约10微米到约30微米。该尺寸可以是恒定的或可以根据通道16的长度而变化。通道的长度可以变化以适应不同药物化合物的体积、流动速率以及停留时间。例如，通道的长度可以从约10微米到约800微米，在一些实施例中，从约50微米到约500微米，以及在一些实施例中，从约100微米到约300微米。通道的横截面面积也可以变化。例如，该横截面面积可以从约50平方微米到约1000平方微米，在一些实施例中，从约100平方微米到约500平方微米，以及在一些实施例中，从约150平方微米到约350平方微米。此外，通道的纵横比(长度/横截面尺寸)可以从约I到约50的范围，在一些实施例中，从约5到约40，以及在一些实施例中，从约10到约20。在横截面尺寸(例如，宽度、直径等)和/或长度随长度变化时，可根据平均尺寸确定纵横比。应该理解的是，附图中所示的微针数量仅是示意性目的。微针组件中所使用的实际微针数量，举例来说，可以在从约500至约10000的范围，在一些实施例中数量在约2000至约8000，以及在一些实施例中数量在约4000至约6000的范围。各个微针可以具有直的或锥形的轴。在一个实施例中，微针的直径在微针的基部端最大并逐渐缩小至基部最远端处的点。微针还可以加工成具有包括直(非锥形)部和锥形部的轴。微针可以形成为其轴的截面为圆形或非圆形。例如，微针的截面可以是多边形的(例如，星形、方形、三角形)、椭圆形或任意其他形状。该轴可以具有一个或多个孔和/或通道。能够根据所期望的目标深度、避免针在特定类型组织中破坏的强度要求等来优化各个针的尺寸。例如，经皮微针的截面尺寸可以介于约10纳米(nm)和I毫米(mm)之间，或介于约I微米(μ m)和约200微米之间，或介于约10微米和约100微米之间。外径可以介于约10微米和约100微米之间，以及空心针的内径可以介于3微米和约80微米之间。尖端通常具有小于或等于约I微米的半径。
微针的长度通常取决于所需应用。例如，微针可以具有介于约I微米和约I毫米之间的长度，例如约500微米或更少，或介于约10微米和约500微米之间，或介于约30微米和约200微米之间。微针阵列无需包括彼此完全相同的微针。微针可以包括具有不同长度、外径、内径、横截面形状、纳米结构表面和/或微针之间间隔的微针的混合。例如，微针可以均匀方式间隔，诸如以矩形或方形栅格或以同心圆的方式。该间隔可以取决于多种因素，包括微针的高度和宽度、以及旨在从微针通过的物质的量和类型。虽然微针的各种布置都是有用的，微针的一种特别有用的布置是微针之间的“尖端-尖端”间隔为约50微米或更大，在一些实施例中从约100至约800微米，以及在一些实施例中从约200微米至约600微米。再参照图1，微针可以保持在衬底20上(B卩，接附到衬底或与衬底为一整体)从而它们与衬底垂直取向或成一角度。在一个实施例中，微针可以垂直取向于衬底，每单位衬底面积可以提供更大密度的微针。然而，微针阵列也可包括取向、高度、材料或其他参数不同的微针的混合。衬底20可以从金属、陶瓷、塑料或其他材料的刚性片或柔性片构造。衬底20厚度可以变化以符合该装置的各种需求，诸如1000微米或更小，在一些实施例中从约I至约500微米，以及在一些实施例中从约10至约200微米。·根据本发明公开，微针表面可以在其上以随机或有组织的图案限定纳米形貌。图3示意性地说明了两个代表性微针22的端部。微针22限定中心孔24，其可用于经由微针22的药剂输送。微针22的表面25限定纳米形貌26。在该特定实施例中，纳米形貌26在微针22的表面25上限定任意图案。微针可以包括形成于表面上的多个相同结构或可以包括以各种尺寸、形状和其组合形成的不同结构。结构的预定图案可以包括具有各种长度、直径、横截面形状、和/或结构间间隔的结构的混合。例如，这些结构可以以统一方式间隔，诸如以矩形或方形栅格或以同心圆方式。在一个实施例中，这些结构在尺寸和/或形状方面是变化的并可以形成复合纳米形貌。例如，复合纳米形貌可以限定分形或类分形的几何图案。如这里所使用的，术语“分形”通常指代如下的几何或物理结构其在最大和最小尺寸之间所有尺度具有一种片段形状，以使得该结构的某些数学或物理性质表现为该结构的尺寸大于空间尺寸。重要的数学或物理性质可以包括例如曲线的周长或多孔介质中的流动速率。分形的几何形状可以分为多个部分，其中每个部分都具有自相似性。另外，分形具有递归定义并在任意小尺度上具有精细结构。如这里所使用的，术语“类分形”通常指代如下的几何或物理结构其具有分形特征中的一个或多个但不是全部。例如，类分形结构可以包括其具有自相似部分的几何形状，但不包括在任意小尺度上的精细结构。在另一例子中，类分形几何形状或物理结构的尺寸虽然会在图案几何形状的递归迭代中增大或减小，但其尺寸并不像分形一样在尺寸迭代过程中以相等的比例减小(或增大)。类分形图案可以比分形图案更简单。例如，它可以是规则的并可相对容易地以传统欧几里得几何语言描述，而分形却不能。限定复合纳米形貌的微针表面可以包括大致形状(例如，柱)相同的结构，这些柱可以被制成为不同尺寸(例如，纳米级柱以及微米级柱)。在另一个实施例中，微针可以包括在尺寸和形状上均变化或仅在形状上变化而形成为相同纳米尺度级的表面结构。另外，这些结构可以有组织的阵列或以随机分布形成。通常，至少部分结构是纳米尺度级上形成的纳米结构，例如限定横截面尺寸小于约500纳米,例如小于约400纳米、小于约250纳米、或小于约100纳米。纳米结构的横截面尺寸通常可以大于约5纳米，例如大于约10纳米、或大于约20纳米。例如，该纳米结构可以限定横截面尺寸介于约5纳米和约500纳米之间、介于约20纳米和约400纳米之间、或介于约100纳米和约300纳米之间。在纳米结构的横截面尺寸作为该纳米结构高度的函数变化时，横截面尺寸可以确定为从纳米结构的基部至尖端的平均值，或为该结构的最大横截面尺寸，例如在锥形纳米结构基部的横截面尺寸。图4示意了可以形成在表面上的复合纳米形貌的一个实施例。具体图案包括中心大柱体100和周围以规则图案设置的较小尺寸的柱体102、104。可以看出，该图案包括柱体的迭代，其中每个被形成为具有大致相同的形状，但在水平尺寸上不同。该具体复合图案是类分形图案的实例，其在相继递归迭代之间不包括尺度的相同变化。例如，虽然柱体102是第一级纳米结构，其限定了作为微米结构的大柱体100的约三分之一水平尺寸，而柱体104是第二级纳米结构，其限定了柱体102的约一半的水平尺寸。
包括不同尺寸结构的图案可以包括较大结构与较小纳米结构的组合，所述较大结构具有较大尺度上形成的横截面尺寸，例如具有大于500纳米的横截面尺寸的微米结构。在一个实施例中，复合纳米形貌的微米结构可以具有的横截面尺寸介于约500纳米和约10微米之间、介于约600纳米和约I. 5微米之间、或介于约650纳米和约I. 2微米之间。例如，图4的复合纳米形貌包括微米尺度柱体100，其具有约I. 2微米的横截面尺寸。在图案包括一个或多个更大的微米结构时，例如具有大于约500纳米的横截面尺寸，其确定为该结构的平均横截面尺寸或为该结构的最大横截面尺寸，该复合纳米形貌也包括纳米结构，例如尺寸和/或形状等不同的第一纳米结构、第二纳米结构。例如，图4的复合纳米形貌的主体102具有约400纳米的横截面尺寸，以及主体104具有约200纳米的横截面尺寸。纳米形貌可以任意数量的不同元素形成。例如，各元素的图案可以包括两个不同元素、三个不同元素(其一实例示意于图4)、四个不同元素、或更多。每个不同元素再现的相对比例也可以变化。在一个实施例中，图案的最小元素的数量比较大元素更多。例如在图4的图案中，针对每个柱体102具有八个柱体104，以及针对中央大柱体100具有八个柱体102。随着元素在尺寸上的增加，元素在纳米形貌中的再现通常更少。通过实例，第一元素，其在横截面尺寸上为第二、较大元素的约O. 5倍，例如约O. 3至O. 7倍，在该形貌中出现的数量为第二元素的五倍或更多。第一元素，其在横截面尺寸上为第二、较大元素的约O. 25倍，例如约O. 15至O. 3倍，在该形貌中出现的数量为第二元素的十倍或更多。各个元素的间隔也可以变化。例如，各个结构的中心至中心间隔可以介于约50纳米和约I微米之间，例如介于100纳米和约500纳米之间。例如，各结构之间的中心至中心间隔可以是纳米尺度级。例如，在考虑纳米尺度结构间隔时，各结构的中心至中心间隔可以小于约500纳米。然而这不是形貌图的要求，而各个结构可以更远地间隔。各结构之间的中心至中心间隔可根据各结构的尺寸变化。例如，两个相邻结构的平均横截面尺寸与这两个结构的中心至中心间隔的比值可以介于约1:1 (例如,接触)和约1:4之间、介于约1:1.5和约1:3. 5之间、或介于约1:2和约1:3之间。例如，中心至中心间隔可以大约是两个相邻结构的平均横截面尺寸的两倍。在一个实施例中，其中每个具有约200纳米横截面尺寸的两个相邻结构可以具有约400纳米的中心至中心间隔。因此，在该情形中平均直径与中心至中心间隔的比值为1:2。结构间隔可以相同，即等距，或可以针对图案中的各结构变化。例如，图案的最小结构可以间隔第一距离，以及这些最小结构和图案的较大结构之间或图案的两个较大结构之间的间隔可以与第一距离相同或不同。例如，在图4的图案中，最小结构104具有约200纳米的中心至中心间隔。较大柱体102和每个周围柱体104之间的距离小于约100纳米。最大柱体100和每个周围柱体104之间的距离也小于最小柱体104之间约100纳米的中心至中心间隔。当然，这不是必须的，并且所有结构相互之间的距离可以相等或任意变化。在一个实施例中，不同结构可以彼此接触，例如在彼此顶上，这将在下文讨论，或彼此相邻并彼此接触。形貌图的结构可以形成为相同高度，通常介于约10纳米和约I微米之间，然而这不是必须的，以及图案的各个结构尺寸可以在一维、二维或三维上变化。在一个实施例中， 形貌图的一些或所有结构能够具有小于约20微米的高度、小于10微米的高度、或小于约I微米的高度，例如小于约750纳米、小于约680纳米、或小于约500纳米。例如这些结构能够具有约50纳米和约20微米之间、或约100纳米和约700纳米之间的高度。例如,各个纳米结构或微米结构能够具有约20nm和约500nm之间、约30nm和约300nm之间、或约IOOnm和约200nm之间的高度，然而应该理解的是这些结构在横截面尺度上可以是纳米尺度的并可以在微米尺度级上度量的高度，例如大于约500nm。微米尺度结构能够具有与相同图案中纳米尺寸结构相同或不同的高度。例如，微米尺度结构能够在另一实施例中具有约500纳米和约20微米之间、或I微米和约10微米之间的高度。微米尺度结构还可以具有大于约500nm的微米尺度横截面尺寸，并可以具有小于约500纳米的纳米尺度级高度。这些结构的纵横比(某结构的高度与该结构的横截面尺寸的比值)能够是介于约O. 15和约30之间、介于约O. 2和约5之间、介于约O. 5和约3. 5之间、或介于约I和约2. 5之间。例如，这些纳米结构可以具有落入这些范围内的纵横比。装置表面可以包括单一实例的图案，如图4所示，或可以包括相同或不同图案的多次迭代。例如，图5示意了表面上包括图4的图案多次迭代的表面图案。在表面上形成纳米形貌可以增加表面积而不会相应的增加体积。表面积与体积比值的增加被认为能够促进表面与周围生物材料的交互作用。例如，表面积与体积比值的增加被认为能够促进纳米形貌和周围蛋白之间的机械作用，所述蛋白例如为细胞外基质(ECM)蛋白和/或质膜蛋白。通常，表面积与体积比可以大于约IOOOOcm'大于约150000CHT1、或大于约750000(^'可以根据本领域公知的标准方法来执行表面积与体积比的确定。例如，可以通过以氮气作为吸附气体的物理气体吸附法(B. E.T方法)来获得表面的比表面积，这通常是本领域公知的，并由Brunauer、Emmet以及Teller (J. Amer. Chem.Soc, vol. 60, Feb. , 1938, pp. 309-319)所描述，其通过引用合并于此。在一个实施例中BET表面积可以小于约5m2/g,例如介于约0. lm2/g和约4. 5m2/g之间、或介于约0. 5m2/g和约
3.5m2/g之间。针对表面积和体积的值还可以通过用于形成表面的铸模的几何形状根据标准几何计算来估计。例如，该体积可以根据针对每个图案元素的所计算体积与给定面积上(例如，单个微针面积上)的图案元素的总数来估算。对于表面上限定复合图案纳米形貌的装置，纳米形貌可以通过确定图案分形维数来表征。分形维数是给出随着递归迭代继续至越来越小的尺度分形如何完全填满空间的程度的统计量。二维结构的分形维数可以表示为
权利要求
1.一种医疗装置，其包括从支承件向外延伸的微针阵列，其中所述微针中的至少一个包含形成于其表面上的多个纳米结构，所述纳米结构以预定图案布置。
2.根据权利要求I所述的医疗装置，其中所述纳米结构为柱的形式。
3.根据权利要求I或2所述的医疗装置，其中所述纳米结构的至少一部分具有小于约500纳米以及大于约5纳米的横截面尺寸，或具有小于约300纳米以及大于约100纳米的横截面尺寸,或具有大约相同的横截面尺寸。
4.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中所述图案还包括微米结构，其中所述纳米结构具有比所述微米结构小的横截面尺寸，例如所述微米结构具有大于约500纳米的横截面尺寸。
5.根据权利要求4所述的医疗装置，还包括第二纳米结构，其具有小于所述微米结构横截面尺寸且大于所述第一纳米结构横截面尺寸的横截面尺寸。
6.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构具有从约50纳米至约I微米的中心至中心的间隔。
7.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中两个相邻纳米结构的横截面尺寸与这两个结构的中心至中心间隔的比值介于约1:1至约1:4之间。
8.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构具有相等间距。
9.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构具有从约10纳米至约20微米的高度，或从约100纳米至约700纳米的高度。
10.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构具有从约O. 15至约30的纵横比，或从约O. 2至约5的纵横比。
11.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中所述图案具有大于约I的分形维数，例如从约I. 5至约2. 5。
12.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中包括多个纳米结构的所述微针表面具有下述特征中的一个或多个约10纳米和约200纳米之间的平均表面粗糙度、约4MPa和约320MPa之间的有效压缩模量、约O. 2MPa和约50MPa之间的有效剪切模量、以及约80°和约150°之间的水接触角度。
13.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，还包括贮液器，其用于保持药物化合物，例如具有大于约IOOkDa分子量的药物化合物。
14.根据权利要求13所述的医疗装置，其中所述药物化合物是蛋白治疗剂，例如TNF-α阻断剂。
15.根据前述任一权利要求所述的医疗装置，其中至少一个微针包括用于输送所述药物化合物的通道。
16.一种用于输送药物化合物至皮下位置的方法，该方法包括 通过与药物化合物流体连通的微针穿刺角质层，所述微针含有大量形成在其表面上并以图案布置的纳米结构；以及 使所述药物化合物输送通过微针并越过所述角质层。
17.根据权利要求16所述的方法，还包括将细胞外基质蛋白、诸如斑粘连蛋白、内吞调节受体、或跨膜蛋白的质膜蛋白；或它们的组合接触所述纳米结构。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述纳米结构改变细胞膜传导性或诸如紧密连接的细胞间连接结构中的一个或多个。
19.根据权利要求16-18中任一个所述的方法，其中所述药物化合物输送至细胞的细胞质或细胞的核膜。
20.一种用于形成医疗装置的方法，其包括在微针的表面上加工纳米结构图案。
21.根据权利要求20所述的方法，其中加工所述纳米结构图案所根据的技术选自由光亥IJ、电子束光刻、X射线光刻、自组装技术、活性离子蚀刻、湿法蚀刻、薄膜沉积、溅射法、化学汽相淀积、外延生长、电镀、纳米压印光刻或它们的组合组成的群组。
全文摘要
本发明公开的是一种基于纳米形貌的方法和装置，其用于与皮肤结缔组织的成分交互作用。装置包括在表面上加工以形成纳米形貌的结构。可以加工随机或非随机图案结构，诸如包括不同尺寸和/或形状结构的复合图案。微针可以有益地用于药剂输送至细胞或组织。可以利用装置通过所加工纳米形貌与细胞的质膜和/或与细胞外基质成分的交互作用直接或间接地改变细胞行为。
文档编号A61M5/158GK102958556SQ201180032115
公开日2013年3月6日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月28日
发明者R·F·罗斯 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司