一种含有马来酸氯苯那敏的药物组合物及其制药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，设及一种含有马来酸氯苯那敏的药物组合 物及其制药用途。
【背景技术】
[0002] 类风湿关节炎（RA)是一种W慢性关节炎症为特征的自身免疫病，其发病机制尚 不清楚，诸多免疫细胞及其产生的细胞因子和细胞-细胞相互作用在RA中发挥重要作 用。主要临床表现为关节疼痛、关节肿胀、关节功能障碍等症状，是致残的重要原因之一。据 统计，全球关节炎患者多达3. 55亿，我国关节炎病人超过1亿，且人数还在不断增加。关节 炎严重影响了生活、工作和学习，所W有良好效果的关节炎治疗药物的开发具有重要的意 义。
[0003] 目前对于类风湿关节炎还没有一个满意的治愈方法，一般都是对症治疗，即减轻 关节疼痛，改善关节活动度，减小关节功能障碍。轻微的关节炎可采取保守疗法，对于大多 数骨关节炎病人，轻度至中度疼痛可W通过服用止痛药物控制，运些药物主要包括阿司匹 林、双氯芬酸等非酱体抗炎药。非酱体类抗炎药对胃肠道及肾脏的副作用较明显，因此基础 药物联合治疗的重要性得W突现。美国西尔大药厂研制的奥克湿是由非酱体抗炎药双氯芬 酸和米索前列醇组成的复方，治疗关节炎疗效显著，复方中的米索前列醇有较强的抗溃瘍 作用，但是由于价格昂贵，其应用得不到普及。
[0004] 草乌甲素（bulleyaconitineA，BLA)是从乌头属植物滨西嘟拉中提取出的生物 碱，是一种新型植物药，具有较好的抗炎镇痛作用。已有研究表明草乌甲素对小鼠/大鼠 化学、热板、甲醒致痛模型均有镇痛作用，对小鼠腹腔毛细血管渗透性、大鼠鸡蛋清致足巧 肿胀及棉球肉芽肿增殖有抑制作用。临床观察表明草乌甲素对慢性疼痛有抗炎镇痛作用， 可用于治疗关节炎，但是其提取分离的成本高，导致制剂产品的售价较高。马来酸氯苯那 敏（化Io巧heniraminemaleate)作为组织胺化受体括抗剂，能对抗过敏反应（组胺）所 致的毛细血管扩张，作为组织胺Hl受体括抗剂，对抗过敏反应（组胺）所致的毛细血管扩 张，作为组织胺Hl受体括抗剂，能对抗过敏反应（组胺）所致的毛细血管扩张，降低毛细血 管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑 制作用，能增加麻醉药、催眠药和局麻药的作用，适用于皮肤过敏症：等麻疹、湿疹、皮炎、药 疹、皮肤痊痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎，也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、 药物及食物过敏。
[0005]目前，在类风湿关节炎的治疗方面，尚未见有W马来酸氯苯那敏或将马来酸氯苯 那敏与草乌甲素联用作为主要活性成分的治疗药物。
【发明内容】
[0006] 本发明人在研究中发现，马来酸氯苯那敏有一定的抗炎作用，且该药与草乌甲素 联用可W发挥治疗类风湿性关节炎的协同作用。基于此研究成果，本发明的目的在于提供 一种含有马来酸氯苯那敏的防治类风湿关节炎的药物组合物。
[0007] 本发明的目的是运样实现的： 一种防治类风湿关节炎的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分含有马来酸 氯苯那敏。
[0008] 对上述防治类风湿关节炎的药物组合物做进一步的优选，其中所述的药物组合物 中活性成分除了马来酸氯苯那敏外，还含有草乌甲素。
[0009] 作为对用量配比的优选，上述防治类风湿关节炎的药物组合物，其中马来酸氯苯 那敏与草乌甲素的重量比为50-200 :1。
[0010] 作为对用量配比的进一步优选，上述防治类风湿关节炎的药物组合物，其中马来 酸氯苯那敏与草乌甲素的重量比为50-100 :1。
[0011] 作为对用量配比的再进一步优选，上述防治类风湿关节炎的药物组合物，其中马 来酸氯苯那敏与草乌甲素的重量比为100 :1。
[0012] 本发明所述防治类风湿关节炎的药物组合物，其W灌胃方式进行了相关动物试 验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述的药物组合物可W为口服制剂。其中所述的口服制 剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
[0013] 大鼠佐剂性关节炎在临床表现、病理学、免疫学改变等方面与人类风湿性关节炎 (RA)类似，是研究RA常用的动物模型。RA的主要临床症状为关节肿胀、关节疼痛和变形， 佐剂性关节炎模型作为RA的动物模型具有较好的相似性而被广泛采用。本实验采用完全 弗氏佐剂作诱导佐剂性关节炎大鼠模型，12d后模型组大鼠出现继发炎症表现，参照关节 炎指数评分标准，对模型效果进行评估，评分达6分W上，成功建立了佐剂性关节炎模型。 一般认为，IL-I0和TNF-a是促进RA的主要促炎细胞因子，两者在滑膜细胞增生、血管繫 形成和骨及软骨破坏中起到了关键作用。对大鼠实验性关节炎模型的研究表明，TNF-a和 IL-I0分别是引起关节肿胀和软骨破坏的主要因子。本发明的实验中，造模第12d佐剂性 关节炎大鼠各组踩关节明显肿胀，关节炎评分升高，TNF-a和IL-I0水平显著增加。马来 酸氯苯那敏与草乌甲素两者联合用药后，佐剂性关节炎大鼠足爪关节的肿胀度和关节炎评 分指数明显降低，IL-I0和TNF-a含量显著降低，提示马来酸氯苯那敏与草乌甲素联合用 药对RA具有很好的协同治疗作用。基于此研究成果，本发明的目的之二是提供一种或两种 活性成分用于制备保肝护肝的药物中的用途；即：马来酸氯苯那敏与草乌甲素组成的组合 物作为活性成分在制备防治类风湿关节炎的药物中的用途。
[0014] 与现有技术相比，本发明设及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：（1)协 同防治类风湿关节炎，可显著降低IL-I0和TNF-a等促进RA的促炎细胞因子，同时降低 关节的肿胀度，从而达到防治类风湿关节炎的目的。（2)相同疗效的情况下，大幅度减少了 草乌甲素单独使用的用量，从而使患者用药的费用降低，增加了用药的安全性和患者的依 从性。
[0015]
【具体实施方式】
[0016] W下是本发明的具体试验例，对本发明的技术方案所带来的技术效果做进一步作 描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替 代均包括在本发明的保护范围之内。
[0017] 实施例1马来酸氯苯那敏联用草乌甲素对佐剂性关节炎模型的影响试验 清洁级SD大鼠，雄性，体重（150±20)g。随机取出8只大鼠作为正常对照组，其余大 鼠按如下方法复制佐剂性关节炎模型：W完全弗氏佐剂（卡介苗8(TC、1小时灭活后与高 压灭菌的液体石蜡充分研磨混匀配成lOg/L的乳剂）于鼠右后足趾皮内注射0.1ml致 炎。注射后第Id右后足肿胀达峰值，3d后逐渐减轻。第12d时若出现出现继发病变，足爪 肿胀，表现为对侧后肢和双前肢足爪肿胀，进行性加重，耳和尾部出现炎性结节和红斑，提 示佐剂性关节炎模型诱导成功。造模成功后，将模型大鼠随机分为：模型对照组，草乌甲素 组（100yg/kg,ig)，马来酸氯苯那敏组（lOmg/kg，ig)和草乌甲素联合马来酸氯苯那敏组 (50yg/kg巧mg/kg，ig)，每组10只，每日给药1次，共灌胃给予受试物12d;正常对照组与 模型对照组给予等体积溶媒(生理盐水)。
[0018] 给药第0、5、9、13d观察并记录全身关节病变程度。全身病变按五级评分法评价， 根据未注射佐剂的其余3个肢体的病变程度累计积分，计算出多发性关节炎指数。0分：无 红肿；1分：趾关节红肿；2分：趾关节和足巧肿胀；3分：踩关节W下的足爪肿胀；4分：包 括踩关节在内的全部足爪肿胀；各个关节的累计积分即为每只大鼠的关节炎评分值。末次 给药4小时后股动脉取血，离屯、取上清，测定IL-I0和TNF-a。
[0019] 致炎后第13d开始，对佐剂性关节炎大鼠多发性关节炎进行评分。由表1可见，马 来酸氯苯那敏组对模型大鼠的足爪评分降低不明显，草乌甲素组和相较于模型对照组可明 显抑制佐剂性关节炎大鼠多发性关节炎评分分值，草乌甲素联合马来酸氯苯那敏组相较于 单独给药组，显著降低佐剂性关节炎大鼠多发性关节炎评分，可见两药联用具有协同抗炎 作用。
[0020] 表1各组大鼠足爪评分的比较
续表1各组大鼠足爪评分的比较
与模型对照组比较，#尸< 0. 05, ##尸< 0.Ol;药物联用组与马来酸氯苯那敏组比较，★尸 < 0. 05,★★尸< 0.Ol;药物联用组与草乌甲素组比较，V< 0. 05, *V< 0. 01。
[002。 通过表2的试验统计结果可W看出，与正常组比较，模型组大鼠血清中比-Ie和 TNF-Q显著升高。马来酸氯苯那敏组和草乌甲素组相较于模型对照组，IL-I0和TNF-曰 水平有一定程度的降低。马来酸氯苯那敏联合草乌甲素组相较于单独给药组，IL-I0和 TNF-Q水平显著降低，两药联用进一步显示出明显的协同作用。
[0022] 表1各组大鼠血清比-1 0、TNF-a水平比较（pg/血）
模型对照组与正常对照组比较，V< 0.Ol;与模型对照组比较，#尸< 0. 05, ##尸< 0.Ol; 药物联用组与马来酸氯苯那敏组比较，*尸< 0. 05, **尸< 0.Ol;药物联用组与草乌甲素组 比较，V< 0. 05, ?V< 0. 01。
【主权项】
1. 一种防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有马来酸 氯苯那敏。2. 根据权利要求1所述的防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述的药物 组合物还含有草乌甲素。3. 根据权利要求2所述的防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，马来酸氯苯 那敏与草乌甲素的重量比为50-200 :1。4. 根据权利要求3所述防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，马来酸氯苯那 敏与草乌甲素的重量比为50-100 :1。5. 根据权利要求4所述防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，马来酸氯苯那 敏与草乌甲素的重量比为100 :1。6. 根据权利要求1-5任一项所述防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述 的药物组合物为口服制剂。7. 根据权利要求6所述防治类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述的口服制 剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。8. 马来酸氯苯那敏与草乌甲素组成的组合物作为活性成分在制备防治类风湿关节炎 的药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种含有马来酸氯苯那敏的药物组合物及其制药用途，该药物组合物中活性成分含有马来酸氯苯那敏或马来酸氯苯那敏和草乌甲素。本发明的药物协同防治类风湿关节炎，可显著降低IL-1β和TNF-α等促进RA的促炎细胞因子，同时降低关节的肿胀度，从而达到防治类风湿关节炎的目的。
【IPC分类】A61P29/00, A61K31/439, A61K31/4402, A61P19/02
【公开号】CN105343070
【申请号】CN201510774231
【发明人】王丽
【申请人】王丽
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月13日