注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂技术领域，尤其是一种注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物，是人类最早发现的抗生素， 1928年英国伦敦大学圣玛莉医学院（现属伦敦帝国学院）细菌学教授弗莱明在实验室中 发现青霉菌具有杀菌作用，1938年由牛津大学的钱恩、弗洛里及希特利（Norman化atley， 1911-2004)领导的团队提炼出来。
[0003] 青霉素（Penicillin,或音译盘尼西林）是指分子中含有青霉烧、能破坏细菌的细 胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。青 霉素类抗生素是与青霉素具有相似的作用机理的0-内酷胺类抗生素的总称。青霉素类抗 生素化学结构通式如下：
[0004] 阳0化]R表不一种有机基团。
[0006] 青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素，但其青霉素类抗生素常 见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%~10%，其过敏主要原因为青霉 素类产品生产和胆藏运输过程所产生的杂质（包括相关物质、残留溶剂、聚合物等）。
[0007] 注射用阿莫西林钢克拉维酸钟为复方制剂，其组份为阿莫西林钢和克拉维酸钟均 匀混合的无菌粉末。
[000引阿莫西林钢，化学名为（2S，5R，6R) -3, 3-二甲基-6-[ (R) - (-) -2-氨基-2- (4-美圣 基苯基）乙酷氨基]-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环化2.0)庚烧-2-甲酸钢。分子式： Cl細18N3化05S，分子量：387. 40。化学结构式为：
[0009]
[0010] 阿莫西林钢是一种半合成青霉素类抗生素，适用于W下疾病的治疗：1.溶血链球 菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道 感染。2.大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。3.溶血链球菌、 葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。4.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流 感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。
[0011] 克拉维酸钟，化学名为为狂)-(2S，51()-3-(2-?亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮 杂双环巧.2. 0]庚烧-2-簇酸钟。分子式：C8册KN05,分子量：237. 25。化学结构式为：
[0012]
[0013] 克拉维酸钟是由人工合成的不可逆性竞争型0-内酷胺酶抑制剂。
[0014]目前的注射用阿莫西林钢克拉维酸钟存在纯度低，稳定性差，杂质多，容易过敏等 缺点。
【发明内容】
[0015]本发明需要解决的技术问题是提供一种注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂及其 制备方法，本发明克服了现有注射用制剂纯度底、稳定性差、杂质多、容易过敏等缺点，提高 了阿莫西林钢晶体的纯度和晶体粒度，使得阿莫西林钢克拉维酸钟粉针W及注射溶液的稳 定性均得到提高。
[0016] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
[0017] 注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂，所述制剂包括质量比为5:1~10:1的阿莫西 林钢晶体和克拉维酸钟，所述阿莫西林钢晶体的粒度为25~35ym。
[0018] 本发明所采用的技术方案还包括：
[0019] 注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂的制备方法，所述制备方法包括W下工艺步 骤，
[0020] A)制备粒度为25~35ym的阿莫西林钢晶体；
[0021] B)将阿莫西林钢晶体与克拉维酸钟按照固定的质量比均匀混合；
[0022] C)采用25ml小瓶包装，每小瓶包装阿莫西林钢克拉维酸钟制剂中活性成分的含 量为0. 6~1. 2g，得注射用阿莫西林钢克拉维酸钟粉针；
[0023] D)临床时，每小瓶注射用阿莫西林钢克拉维酸钟粉针采用20ml注射水溶解的配 药方案，得到阿莫西林钢克拉维酸钟注射溶液。
[0024] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A)中阿莫西林钢晶体的制备包括 下列工艺步骤，
[00巧]1)缩合反应，将6-氨基青霉烧酸盐溶液在一定时间内转移到D-(-)-对径基苯酢 氨酸邓钟盐的混酢溶液中，进行缩合反应，得到缩合反应混合液；
[00%] 2)水解反应，将步骤1)得到的缩合反应混合液加入到水中稀释，并加入盐酸进行 水解反应，揽拌水解结束后静置分层，取水相待用；
[0027] 3)阿莫西林的结晶，将步骤2)得到的水相和氨水同时缓慢加入到盛有缓冲液的 结晶蓋中，加完氨水后降溫析晶，揽拌，静置，抽虑，再分别用水和异丙醇洗涂，真空干燥，得 阿莫西林晶体；
[0028] 4)阿莫西林钢的制备，将步骤3)中得到的阿莫西林晶体加入到含有S乙胺的无 水乙醇中，揽拌至完全溶解，经膜滤除菌后得到阿莫西林溶液，将异辛酸钢的乙酸甲醋溶液 加入到阿莫西林溶液中，反应得到阿莫西林钢溶液；
[0029] W阿莫西林钢的结晶，将步骤4)中的阿莫西林钢溶液转移到结晶、洗涂、干燥S 合一设备中，先降溫到结晶溫度并加入阿莫西林钢晶种，保溫并揽拌，待有晶体析出时滴加 碳酸钢水溶液，继续揽拌，待结晶完全后抽滤，滤饼用乙酸甲醋洗涂，最后密闭干燥得阿莫 西林钢晶体。
[0030] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中缩合反应溫度为-30~-38°c， 缩合反应时间为100~leomin，6-氨基青霉烧酸盐溶液的转移时间为20~28min，当6-氨 基青霉烧酸的残留量《0. 5%时，停止反应。
[0031] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中的6-氨基青霉烧酸盐溶液的 制备方法具体为，将6-氨基青霉烧酸加入到0~6°C的二氯甲烧溶剂中，溶解10~20min 后，匀速加入水和S乙胺，控制混合溫度为0~：TC，混合反应20~30min后，将6-氨基青 霉烧酸盐溶液降溫至-15°C，保溫备用。
[0032] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述6-氨基青霉烧酸盐溶液中6-氨基青霉 烧酸与二氯甲烧的质量比为1:1. 5~1:1. 8,6-氨基青霉烧酸与水的质量比为1:0. 15~ 1:0. 20,6-氨基青霉烧酸与S乙胺的摩尔比为1:1. 05~1:1. 15。
[0033] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中D-(-)-对径基苯酢氨酸邓 钟盐的混酢溶液的制备方法具体为，将D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐加入到溫度为10~ 15°C的二氯甲烧中并快速揽拌，同时加入N，N-二甲基乙酷胺，并对溶液进行降溫处理，当 降溫到0°C时，加入2, 6-二甲基化晚，继续降溫至-30~-38°C，匀速加入特戊酷氯，控制溶 液溫度在-15~-20°C，进行保溫反应40~80min，保溫结束后降溫至-50°C并加入异辛酸， 得到〇-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐的混酢溶液，-50°C保溫备用。
[0034] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐的混酢 溶液中D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐与二氯甲烧的质量比为1:4~1:5,D-(-)-对径基苯 酢氨酸邓钟盐与N，N-二甲基乙酷胺的质量比为1:0. 40~1:0. 50，D-(-)-对径基苯酢氨酸 邓钟盐与2, 6-二甲基化晚的质量比为1:0.025~1:0.03, 0-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐 与特戊酷氯的摩尔比为1:1. 0~1:1. 1，D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐与异辛酸的质量比 为 1:0.024 ~1:0. 028。
[0035] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中缩合反应混合液的稀释溫度 为10~15°C，水解反应的溫度为5~10°C，水解反应的时间为5~lOmin，检测水相抑值 为1. 0~1. 2时，停止水解反应。
[0036]本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中的缓冲液为抑5. 0~5. 1的 憐酸二氨钟缓冲液，缓冲溶液加入量是步骤2)中水相体积的1 %~5%，所述氨水的浓度为 10~15%并控制氨水的加入速度，使结晶蓋内的抑保持在5. 0~5. 1，控制加氨水期间结 晶蓋内的溫度为O~10°c，所述降溫析晶的溫度为5~20°C，揽拌时间I~化，静置时间 0. 5~化，抽虑洗涂后，于40~65°C溫度下真空干燥3~化。
[0037] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤4)中无水乙醇的溫度为0~5°C， 所述阿莫西林与无水乙醇的质量比为1:2.0~1:2. 3,阿莫西林与S乙胺的质量比为 1:0. 4~1:0. 5,所述异辛酸钢与阿莫西