林的质量比为0. 65:1~0. 75:1，异辛酸钢与乙酸甲 醋的质量比为1:3.8~1:4.2。
[0038] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中的结晶溫度为0~15°C，保 溫时间为10~30min，继续揽拌时间为1~化，晶体的干燥溫度为40~65°C，干燥压力 《-0. 06MPa，干燥时间为3~化，所述阿莫西林钢晶种为D50《7. 5ym，D90《18ym， TOP《4 0ym;阿莫西林钢晶种与阿莫西林钢溶液的质量比为0. 0 01:1~0. 00 5:1，所 述碳酸钢水溶液的浓度为20~24%，所述碳酸钢水溶液与阿莫西林钢溶液的质量比为 0.005:1 ~0. 05:1。
[0039] 由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
[0040] 本发明克服了现有注射用制剂纯度底、稳定性差、杂质多、容易过敏等缺点，使得 阿莫西林钢克拉维酸钟粉针W及注射溶液的稳定性均得到提高，长时间保存也不会发红变 色，有效降低了制剂的过敏风险。
[0041] 本发明制备的注射用阿莫西林钢克拉维酸钟制剂药性稳定，采用25ml小瓶包装， 每小瓶包装阿莫西林钢克拉维酸钟制剂1. 2g，临床采用20ml注射水溶解的配药方案制备 注射溶液，配药后IOmin后，克拉维酸稳定性优于其他配药方案17%W上，阿莫西林稳定性 优于其他配药方案10 %W上。
[0042] 本发明重点提高了阿莫西林钢晶体的纯度和晶体粒度，制得的高纯度阿莫西林钢 晶体，具有纯度高，杂质少等优点，
[0043] 本发明通过对阿莫西林制备过程中缩合反应的具体工艺进行改进，如：提高混酢 溶液的保溫溫度，缩短6-氨基青霉烧酸盐溶液加入至D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐的混 酢溶液的时间，提高缩合反应溫度等，缩短了缩合反应的时间，减少副产物，提高反应收率。
[0044] 本发明通过对阿莫西林制备过程中水解反应的具体工艺进行改进，如：控制稀释 溫度、水解溫度、水解时间，快速揽拌，控制盐酸加入时间等，可W使水解过程没有析晶，提 高产品质量和收率。
[0045] 本发明通过对阿莫西林的结晶过程的工艺条件进行控制，如：在抑为5. 0~5. 1 的憐酸二氨钟缓冲液中进行，控制氨水滴加速度使抑保持在5. 0~5. 1等，可W使结晶得 到的阿莫西林具有纯度高，杂质少，稳定性好等优点。
[0046] 本发明通过对阿莫西林钢的制备过程及结晶过程的工艺条件进行控制，如：在阿 莫西林钢结晶时加入筛选出的阿莫西林钢晶种，限制晶种的粒度参数，可W使结晶得到的 阿莫西林钢具有纯度高，杂质少，稳定性好，不容易过敏等优点。本发明克服干燥难题，实现 S合一设备密闭干燥。阿莫西林钢粒度由15ym增加至30ym左右。
【具体实施方式】
[0047] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0048] 实施例1局纯度阿莫西林钢晶体的制备。
[0049] 高纯度阿莫西林钢晶体的制备方法，包括缩合反应、水解反应、阿莫西林的结晶、 阿莫西林钢的制备、阿莫西林钢的结晶五个工艺步骤，具体如下。 阳化0] 1)缩合反应。
[0051] 首先制备6-氨基青霉烧酸盐溶液。具体过程为，按照6-氨基青霉烧酸与二氯甲烧 的质量比为1:1. 5,称取200g反应原料6-氨基青霉烧酸和300g二氯甲烧溶剂，按照6-氨 基青霉烧酸与水的质量比为1:0. 20,称取40g水，按照6-氨基青霉烧酸与S乙胺的摩尔比 为1:1. 05,称取98. 3gS乙胺。
[0052] 将二氯甲烧降溫至0~6°C，揽拌溶解20min后，匀速加入水和S乙胺，控制混合溫 度为0~：TC，混合反应30min后，取样观察6-氨基青霉烧酸溶解情况，待6-氨基青霉烧酸 完全溶解后，将6-氨基青霉烧酸盐溶液降溫至-15°C，保溫备用。
[0053] 然后制备D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐的混酢溶液。具体过程为，按照D-(-)-对 径基苯酢氨酸邓钟盐与二氯甲烧的质量比为1:4,称取300g反应原料D-(-)-对径基苯酢氨 酸邓钟盐和1200g二氯甲烧溶剂，按照D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐与N，N-二甲基乙酷 胺的质量比为1:0. 40,称取120gN，N-二甲基乙酷胺，按照D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐与 2, 6-二甲基化晚的质量比为1:0. 025,称取7. 5g2, 6-二甲基化晚，按照D-(-)-对径基苯酢 氨酸邓钟盐与特戊酷氯的摩尔比为1:1. 0,称取119g特戊酷氯，按照D-(-)-对径基苯酢氨 酸邓钟盐与异辛酸的摩尔比为1:0. 024,称取7. 2g异辛酸。
[0054] 将D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐加入到溫度为10°C的二氯甲烧中并快速揽拌， 同时加入N，N-二甲基乙酷胺，并对溶液进行降溫处理，当降溫到(TC时，加入2, 6-二甲基化 晚，继续降溫至-30°C，IOmin内匀速加入特戊酷氯，控制溶液溫度在-15°C，进行保溫反应 60min，保溫结束后降溫至-50°C并加入异辛酸，得到D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐的混酢 溶液，-50°C保溫备用。 阳化5] 将6-氨基青霉烧酸盐溶液在20min内转移到D-(-)-对径基苯酢氨酸邓钟盐的混 酢溶液中，在-30°C的溫度下进行缩合反应120min，当6-氨基青霉烧酸的残留量《0. 5% 时，停止反应，得到缩合反应混合液。
[0056] 。水解反应。
[0057] 取2400ml水预冷至15°C，将步骤1)得到的缩合反应混合液加入到水中稀释，在 10分钟内匀速加入盐酸进行水解反应，水解反应的溫度为5~10°C，揽拌水解IOmin后，检 测水相抑值为1. 0~1. 2时，停止水解反应，结束后静置分层，取水相待用。
[0058] 3)阿莫西林的结晶。
[0059] 按照缓冲溶液加入量为步骤2)中水相体积的3%，在结晶蓋中加入200mlp册.0~ 5. 1的憐酸二氨钟缓冲液，在揽拌下将步骤2)得到的水相和浓度为10%的氨水同时缓慢加 入到盛有缓冲液的结晶蓋中，控制氨水的加入速度，使结晶蓋内的抑保持在5. 0~5. 1，控 制加氨水期间结晶蓋内的溫度为l〇°C，加氨水的时间约为120min，加完氨水后降溫至5°C 析晶，揽拌比，静置比，抽虑，再分别用水和异丙醇洗涂，在45°C溫度下真空干燥化，得阿莫 西林晶体354g。 W60] 4)阿莫西林钢的制备。
[0061] 按照阿莫西林与无水乙醇的质量比为1:2. 0,称取100g步骤3)中所得阿莫西林W 及200g无水乙醇，按照阿莫西林与S乙胺的质量比为1:0. 5,称取50gS乙胺，按照异辛酸 钢与阿莫西林的质量比为0.65:1，称取65g异辛酸钢，按照异辛酸钢与乙酸甲醋的质量比 为1:4. 0,称取260g乙酸甲醋。
[0062] 向无水乙醇中加入S乙胺，揽拌均匀，降溫到0°C，加入阿莫西林，揽拌至完全溶 解，经膜滤除菌后得到阿莫西林溶液，备用。
[0063] 将异辛酸钢加入到乙酸甲醋中，揽拌至完全溶解，经膜滤除菌后，得到的溶液加入 到阿莫西林溶液中，反应得到阿莫西林钢溶液。 W64]W阿莫西林钢的结晶。 W65] 按照阿莫西林钢晶种与阿莫西林钢溶液的质量比为0.001:1，称取阿莫西林钢晶 种0.Ig,阿莫西林钢晶种的粒径为D50《7. 5ym，D90《18ym，T0P《40ym。制备浓度为 20%的碳酸钢水溶液，按照碳酸钢水溶液与阿莫西林钢溶液的质量比为0. 009:1，称取碳酸 钢水溶液6g。
[0066] 将步骤4)中的阿莫西林钢溶液降溫到0~5°C，加入阿莫西林钢晶种，保溫0~ 5°C并揽拌30min，待有晶体析出时滴加碳酸钢水溶液，继续揽拌化，抽滤，滤饼用250ml乙 酸甲醋洗涂，S合一设备密闭干燥，干燥溫度为40°C，干燥压力为-0.09MPa，干燥时间为 6h，得白色阿莫西林钢晶体84. 2邑。
[0067] 本实施例中得到的阿莫西林钢晶体的含量为99. 5%，粒径为27~32ym。 W側实施例2高纯度阿莫西林钢晶体的制备。
[0069] 高纯度阿莫西林钢晶体的制备方法，包括缩合反应、水解反应、阿莫西林的结晶、 阿莫西林钢的制备、阿莫西林钢的结晶五个工艺步骤，具体如下。 W70] 1)缩合反应。
[0071] 首先制备6-氨基青霉烧酸盐溶液。具体过程为，按照6-氨基青霉烧酸与二氯甲烧 的质量比为1:1. 75,称取200g反应原料6-氨基青霉烧酸和350g二氯甲烧溶剂，按照6-氨 基青霉烧酸与水的质量比为1:0. 175,称取35g水，按照6-氨基青霉烧酸与S乙胺的