专利名称：3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的结晶形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的新颖结晶形式，其具有作为血清素(5-HT)及去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂的活性。本发明还涉及包含所述结晶化合物或由所述化合物制备的医药组合物，用于制备所述结晶化合物的工艺和中间物，和使用所述化合物治疗疼痛病症(例如神经性疼痛)和其它疾病的方法。
背景技术：
疼痛是令人不适的感觉和情绪经历，其与实际或潜在的组织损伤相关，或根据所述损伤加以描述(国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain ;IASP),疼痛术语学(Pain Terminology))。慢性疼痛持续时间超过急性疼痛或超过损伤愈合的预期时间(美国疼痛协会(American Pain Society.) “基本护理情况中的疼痛控制(Pain Controlin the Primary Care Setting) ” 2006 :15)。神经性疼痛是由神经系统中的原发性病变或机能障碍引起或造成的疼痛。当病变或机能障碍影响周围神经系统时出现周围神经性疼痛，并且当病变或机能障碍影响中枢神经系统时出现中枢神经性疼痛 (IASP)。
目前使用若干种类型的治疗剂来治疗神经性疼痛，包括例如三环抗抑郁剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、钙通道配体(例如加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林 (pregabalin))、局部利多卡因(Iidocaine)和类鸦片激动剂(例如吗啡(morphine)、氧可丽(oxycodone)、美沙丽(methadone)、左啡诺(Ievorphanol)和曲马多(tramadol))。
2010年7月12日颁予施坦格兰德(Stangeland)等人的共同受让的美国专利申请案第12/834，128号中描述的(S)-3-[ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷通过结合于血清素和去甲肾上腺素转运体来抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取。当制备用于长期储存的化合物时和当制备医药组合物和调配物时，通常需要既无吸湿性也无潮解性的治疗剂的结晶形式。具有相对高熔点(即约128°C)的结晶形式也是有利的，相对高熔点允许在无显著分解的情况下加工(例如微粉化)材料。因此，需要(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的稳定的、不潮解的形式，其具有可接受程度的吸湿性和相对高熔点。发明内容
本发明涉及一种(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。在一个实施例中，本发明涉及一种1:1摩尔比率的(S)-3-[(S)-l-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷和盐酸的结晶盐。
本发明的一个 方面涉及用于制备(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐的工艺。在一个实施例中，用于制备(S)-3-[(S)-l-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐的工艺包含以下步骤(a)用极性溶剂处理 (S) -3- [ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的盐酸盐以形成第一组合物，或在惰性稀释剂中用盐酸对(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯进行去保护以形成第一组合物；和(b)添加非极性溶剂以形成第二组合物，从所述第二组合物形成本发明的结晶盐酸盐。在一个特定实施例中，步骤(b)包含(i)添加非极性溶剂以形成第二组合物；(ii)任选地进行冷却以实现结晶；和(iii)分离所得固体以产生本发明的结晶盐酸盐。
本发明的另一方面涉及一种用于纯化(S)-3-[(S)-l_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的工艺。在一个实施例中，所述工艺包含形成(S)-3-[(S)-l_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。本发明还涉及通过本文中所描述的工艺制备的产物。
本发明的一个方面涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和 (S) -3- [ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。所述组合物可任选地含有其它活性剂，例如抗阿尔茨海默病药剂(ant1-Alzheimer' s agents)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏症药剂(ant1-Parkinson, s agents)、双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非类固醇消炎剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、类鸦片激动剂、类鸦片拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、交感神经阻滞剂和其组合。因此，在本发明的另一方面中，医药组合物包含本发明的结晶盐、第二活性剂和医药学上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及一种活性剂组合，其包含本发明的结晶盐和第二活性剂。本发明的结晶盐可与其它药剂一起调配或与其它药剂分开单独调配。当单独调配时，可包括医药学上可接受的载剂和其它药剂。因此，本发明的另一方面涉及一种医药组合物的组合，所述组合包含 第一医药组合物，其包含本发明的结晶盐和第一医药学上可接受的载剂；和第二医药组合物，其包含第二活性剂和第二医药学上可接受的载剂。本发明还涉及一种含有所述医药组合物的试剂盒，例如其中第一医药组合物和第二医药组合物是单独的医药组合物。
(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷具有血清素再摄取抑制活性和去甲肾上腺素再摄取抑制活性。预期所述化合物的结晶盐酸盐在作为用于治疗罹患可通过抑制血清素及/或去甲肾上腺素转运体而得到治疗的疾病或病症的患者的治疗剂方面具有相同活性并且因此具有相同效用。因此，本发明的一个方面涉及一种治疗以下疾病的方法疼痛病症，例如神经性疼痛或纤维肌痛；抑郁症，例如重度抑郁症；情感障碍，例如焦虑症；注意力不足多动症；认知病症，例如痴呆；应激性尿失禁；慢性疲劳综合症；肥胖症； 或与绝经期有关的血管舒缩性症状，所述方法包含投与患者治疗有效量的本发明的结晶化合物。
本发明的另一方面涉及本发明的结晶化合物的用途，其用于制造药剂，尤其用于制造可用于治疗疼痛病症、抑郁症、情感障碍、注意力不足多动症、认知病症、应激性尿失禁、用于抑制哺乳动物中的血清素再摄取或用于抑制哺乳动物中的去甲肾上腺素再摄取的药剂。本文中公开本发明的其它方面和实施例。
通过参考
本发明的多个方面。
图1展示⑶-3-[⑶-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图案。图2展示差示扫描量热法(DSC)温度记录图。图3展示热解重量分析(TGA)迹线。图4展示动态水分吸附(DMS)概况。图5为显微影像。
具体实施方式
本发明提供一种(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。意外的是，发现即使当暴露于大气湿度时，所述结晶化合物也不潮解。此外，所述结晶化合物具有可接受程度的吸湿性和高熔点。
定义
当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有指示，否则以下术语具有以下含义。另外，除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一”和“所述” 包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”意指包括在内，且意味可能存在除所列要素以外的其它要素。除非另有说明，否则本文中所使用的表示成分量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字应视为在一切情况下由术语“约”修饰。因此，本文中阐述的数值都为近似值，其可依据本发明设法获得的所需性质而变化。最低限度且并不打算限制对权利要求的范围的等效物的原理进行应用，应至少根据所报导的有效数位并且通过应用常规舍入技术来解释每一数值。
如本文中所用的短语“具有式”或“具有结构”并不打算具有限制性并且以与通常使用术语“包含”相同的方式使用。
如本文中所用的术语“熔点”意味通过差示扫描量热法观测到对应于固相变为液相的热转变的最大吸热流量时的温度。
术语“医药学上可接受”是指在用于本发明中时并非在生物学上或在其它方面不可接受的物质。举例来说，术语“医药学上可接受的载剂”是指可并入组合物中并且投与患者而不会引起不可接受的生物学作用或不会以不可接受的方式与组合物的其它组分相互作用的物质。所述医药学上可接受的物质通常满足毒物学和生产测试的所需标准，并且包括由美国食品与药物管理局(U. S. Food and Drug Administration)认可作为合适非活性成分的那些物质。
术语“治疗有效量”意味在投与有需要的患者时足以实现治疗的量，即获得所需治疗作用所需要的药物量。举例来说，用于治疗神经性疼痛的治疗有效量是例如减少、抑制、 消除或预防神经性疼痛的症状或治疗神经性疼痛的潜在起因所需要的化合物量。另一方面，术语“有效量”意味足以获得所需结果(其无需为治疗性结果)的量。举例来说，当研究包含去甲肾上腺素转运体的系统时，“有效量”可能是抑 制去甲肾上腺素再摄取所需要的量。
如本文中所用的术语“治疗”意味治疗患者(例如哺乳动物(尤其人类))中的疾病或医学病状(例如神经性疼痛)，其包括以下作用中的一种或一种以上(a)预防疾病或医学病状发生，即患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病状，即消除患者中的疾病或医学病状或引起患者中的疾病或医学病状的消退；(c)抑制疾病或医学病状，即减缓或阻滞患者中的疾病或医学病状的发展；或(d)缓解患者中的疾病或医学病状的症状。举例来说， 术语“治疗神经性疼痛”将包括预防神经性疼痛发生、改善神经性疼痛、抑制神经性疼痛和缓解神经性疼痛的症状。术语“患者”打算包括需要治疗或疾病预防、目前正针对疾病预防或特定疾病或医学病状治疗而接受治疗的哺乳动物，例如人类，以及正用于评估本发明化合物的测试个体或分析中所用的测试个体，例如动物模型。
本文中所用的所有其它术语都打算具有其所属领域的一般技术人员所了解的一般含义。
可如下文和实例中所描述，由易于获得的起始物质合成本发明的结晶化合物。应了解，除非另有说明，否则当提供典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，也可使用其它工艺条件。应了解，除非另有说明，否则当提供特定工艺条件(即结晶温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，也可使用其它工艺条件。在一些情况下，反应或结晶是在室温下进行并且未进行任何实际温度测量。当然室温可意味通常与实验室环境中的环境温度有关的范围内的温度，并且将通常在约25°C到约 50°C范围内。在其它情况下，反应或结晶是在室温下进行并且实际测量和记录了温度。
通常，结晶是在合适溶剂中进行。在结晶完成后，可通过任何常规方法(例如沉淀、浓缩、离心等)从反应混合物中分离结晶化合物。可通过所属领域的技术人员可使用的各种方法容易地确定本发明方法中描述的摩尔比率。举例来说，可通过1H NMR容易地确定所述摩尔比率。或者，可使用元素分析和HPLC方法确定摩尔比率。
起始物质可使用此项技术中众所周知的程序由市售起始物质和试剂容易地制备， 并且实例提供于本文中的实例中。在一个实施例中，起始物质是(S)-3-[ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的盐酸盐，其是通过亲核芳香取代反应(SNAr)，接着用盐酸进行去保护来制备。举例来说，可通过将(S)-3-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1. O当量)和1-氯-4-氟苯(3. O当量)溶解于合适溶剂中，接着添加氢化钠(NaH，1. 5当量)来制备所述盐酸盐。这产生受BOC保护的中间物，接着可用含1. 20M HCl的EtOH 对其进行去保护以广生所需盐酸盐。在另一实施例中，起始物质是(S)-3-[ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]卩比咯烧-1-甲酸叔丁酯,其是通过光延偶合反应(Mitsunobu coupling reaction)制备。举例来说，可通过将(S)_3_((R)_1_羟基_2_甲基丙基)吡咯烷_1_甲酸叔丁酯(1. O当量)、对氯酚(2. O当量)和膦催化剂(例如三苯基膦)(1.1当量)溶解于合适溶剂中，接着添加偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯)来制备所述酯。
在一个实施例中，本发明的结晶盐酸盐可通过以下步骤制备a)用极性溶剂处理(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的盐酸盐以完全溶解并且形成第一组合物，和b)添加非极性溶剂以形成第二组合物，从所述第二组合物形成所述结晶盐酸盐。 极性溶剂通常是质子性溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、水、乙酸、甲酸等。在一个特定实施例中， 极性溶剂是异丙醇。通常，溶解是在约30°C-70°C范围内的高温(例如约50 V -60°C范围内的温度)下进行。在一个实施例中，将溶液加热到约 55 °C的温度。
在另一实施例中，本发明的结晶盐酸盐可通过以下步骤制备a)在惰性稀释剂中用盐酸对(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯进行去保护以完全溶解并且形成第一组合物，和b)添加非极性溶剂以形成第二组合物，从所述第二组合物形成所述结晶盐酸盐。在一个实施例中，去保护是用3M HCl进行并且惰性稀释剂是环戊基甲基醚。通常，溶解是在室温下进行。
适用于本发明工艺的步骤(b)中的非极性溶剂包括(作为说明并且非限制性地)戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4- 二噁烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚和二丁醚等。在一个实施例中，非极性溶剂是二异丙醚。接着任选地冷却溶液以形成本发明的结晶化合物。在一个特定实施例中，溶液冷却到约15°C _30°C，并且在另一实施例中，冷却到约室温的温度。在合适时间后，将观察到晶体。在一个实施例中，在几小时的时期后观察到晶体，并且在一个实施例中，在约1-3小时的时期后观察到晶体。在观察到晶体后，可减少母液的体积并分离和干燥晶体，例如通过过滤分离和在真空中干燥。在一个实施例中，一旦观察到晶体，则允许晶体生长约O. 5-3小时的时期，随后进行分离。
在另一实施例中，在冷却步骤期间，用先前形成的盐酸盐晶体对溶液进行接种。如上文所描述，所述晶种可通过在极性溶剂中加热盐酸盐，接着在存在非极性溶剂的情况下冷却溶液来产生。
结晶性质
在所有优点中，已经发现形成(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐可用于纯化化合物本身。举例来说，本发明的结晶盐酸盐的纯度是约99%。
如粉末X射线衍射领域中众所周知，PXRD光谱的相对峰值高度取决于与样品制备和仪器几何形状有关的多种因素，而峰值位置则相对来说对实验细节不敏感。如实例2中所阐述，获得PXRD图案。因此，在一个实施例中，本发明的结晶化合物的特征为PXRD图案具有某些峰值位置。
结晶化合物的特征为PXRD图案中的峰值位置实质上与图1中所展示的一致。这些峰值按相对强度降低次序列举于下文中。所有PXRD峰值强度都通过减去每一峰值的相应背景强度来进行校正。
权利要求
1.一种1:1莫耳比率的(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷和盐酸的结晶盐，其特征为粉末X射线衍射图案包含在8. 78±0· 20,15. 26±0· 20,19. 08±0· 20、20.36±0· 20,21. 50±0· 20 和 25. 46±0· 20 的 2 Θ 值处的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征为在选自26.42±0. 20、30. 65±0. 20、28.91±0· 20,24. 77±0· 20,14. 42±0· 20,16. 74±0· 20和 5. 20±0· 20 的 2 Θ 值处具有一个或一个以上其它衍射峰。
3.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其特征为粉末X射线衍射图案中的峰值位置实质上与图1中展示的图案的峰值位置一致。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其特征为差示扫描量热法迹线中的熔点是约128°C。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其特征为差示扫描量热法迹线实质上与图2中展示的一致。
6.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其进一步包含第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗阿尔茨海默病药剂(ant1-Alzheimer' s agent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏症药剂(ant1-Parkinson, s agent)、双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非类固醇消炎剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、类鸦片激动剂、类鸦片拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、交感神经阻滞剂和其组合。
8.一种制备根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含以下步骤(a)用极性溶剂处理(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷盐酸盐以形成第一组合物，或在惰性稀释剂中用盐酸对(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯进行去保护以形成第一组合物；和(b)添加非极性溶剂以形成第二组合物，从所述第二组合物形成根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(b)包含(i)添加非极性溶剂以形成第二组合物；( )任选地进行冷却以实现结晶；和(iii)分离所得固体得到所述化合物。
10.根据权利要求8到9中任一权利要求所述的方法，其中所述极性溶剂是异丙醇。
11.根据权利要求8到9中任一权利要求所述的方法，其中去保护是用3MHCl进行并且所述惰性稀释剂是环戊基甲基醚。
12.根据权利要求8到9中任一权利要求所述的方法，其中所述非极性溶剂是二异丙醚。
13.一种用于纯化(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的方法，其包含制备根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物。
14.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法。
15.根据权利要求14所述的化合物，其用于治疗疼痛病症、抑郁症、情感障碍、注意力不足多动症、认知病症、应激性尿失禁、慢性疲劳综合症、肥胖症或与绝经期有关的血管舒缩症状。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述疼痛病症选自神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛和骨关节炎。
17.—种药剂，其含有根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物。
18.一种根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造药剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药剂用于治疗疼痛病症、抑郁症、情感障碍、注意力不足多动症、认知病症、应激性尿失禁、慢性疲劳综合症、肥胖症或与绝经期有关的血管舒缩症状。
全文摘要
本发明提供一种(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。本发明还提供包含所述结晶盐的医药组合物，用于制备所述结晶盐的工艺和中间物，和使用所述结晶盐治疗疾病的方法。
文档编号A61K31/40GK103038211SQ201180033815
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月30日 优先权日2010年7月9日
发明者大介·罗兰·齐藤, 米罗斯拉夫·拉普塔 申请人:施万制药