抗糖尿病组合物和方法

专利名称：抗糖尿病组合物和方法
技术领域：
本发明涉及在糖尿病治疗中有效的协同组合物。具体而言，本发明涉及用于 2型糖尿病(T2DM)治疗的协同组合物，其包括菊糖(inulin)或其合适来源、以及磺脲 (Sulphonylureas)。
背景技术：
贯穿说明书，不应将对于现有技术的任何讨论理解为承认这些现有技术是领域内广泛知晓的或者其形成领域内公知常识的一部分。
糖尿病作为全球健康问题(f 5 ):
糖尿病是世界上发展最快的慢性疾病。2006年12月20日，联合国大会通过了联合国决议61/255，把糖尿病认作为全世界国家所面对的主要健康危机。决议把每年的11月 14日指定为联合国“世界糖尿病日”，并号召所有国家形成对于糖尿病患 者和存在糖尿病发生风险的人群的预防、治疗和护理的国家政策。
2007年，糖尿病人群数量最大的五个国家是印度(4090万)、中国(3980万)、美国 (1920万)、俄罗斯(960万)和德国(740万)。每年还有七百万人患上糖尿病。每年有380 万例死亡归因于糖尿病。甚至更多人死于因糖尿病相关的血脂异常和高血压加剧的心血管疾病。平均而言，患有T2DM的人的死亡时间比没有糖尿病的人早5 10年，大多数是因为心血管疾病。心血管疾病是糖尿病死亡以及大多数失能的主因，占所有糖尿病死亡的约50%。 患有T2DM的人心脏病发作或发生中风的可能性为不患糖尿病的人的两倍多。确实，患有 T2DM的人比心脏病发作过而不患糖尿病的人更容易心脏病发作。
患有T2DM的所有人群中至少50%的人没意识到他们的病症。在一些国家，这个数字可能达到80%。高达60%的T2DM是可以通过采用健康饮食和增加身体活动来预防的。
T2DM是发达国家中肾衰竭的最大诱因并且造成巨大的透析费用。T2DM已经成为西方国家肾衰竭人群中最常见的症状。109Γ20%的糖尿病患者会死于肾功能衰竭。
据估计全世界多于250万的人受到糖尿病视网膜病变的影响。糖尿病视网膜病变是工业化国家中处于工龄(20至65岁)的成年人失明的主要原因。
截至2025年，将在发展中国家出现最大的糖尿病患病率增长。根据国际糖尿病联盟，到2025年，患有糖尿病的人数将从现今的2. 46亿增加到3. 8亿(I)。由于糖尿病前期血糖异常(dysglycaemia)的患病率增加,许多人存在患T2DM的风险,特别是由于遗传易感性、生活方式和肥胖(例如，因为不健康饮食和缺乏锻炼)(6)。
与糖尿病管理相关的费用2 3倍地高于其他疾病的管理费用，从每人约2000美元 (无糖尿病的患者)增加到每人约6000美元(患有T2DM的患者)。根据美国糖尿病协会，2007 年美国与糖尿病管理相关的直接总花费为约1160亿美元，另外有约580亿美元的间接费用 (7)。
T2DM是澳大利亚死亡的第六大诱因(I ;2 ;4)。根据澳洲糖尿病协会，现今有约90 万澳大利亚人被诊断为患有T2DM(8)。据估计每天有275个澳大利亚人患上糖尿病。2005年的澳大利亚AusDiab随访研究(澳大利亚糖尿病、肥胖和生活方式的研究)显示，170万澳大利亚人患有糖尿病但是高达一半的T2DM病例未被诊断(9)。截至2031年，据估计将有 330万澳大利亚人患T2DM (5)。T2DM的总财政费用估计为每年103亿美元。其中，估计职业花费为44亿美元，生产力损失为41亿美元，医疗系统花费为11亿美元，11亿美元是因为肥胖(3)。毫无疑问，糖尿病是严重的健康危机。高达60%的T2DM病例可以通过良好的血糖控制来进行预防，而保持健康的生活方式可以显著地改善与糖尿病相关的并发症。
与2型糖尿病相关的并发症
患者中T2DM的进展会引起以下风险升高(i)不利的心血管事件，与动脉粥样硬化有关，特别是管状动脉事件；(ii)视网膜病变；(iii)肾病以及(iv)神经病变。如果没有相应治疗，T2DM会引起充血性心力衰竭、心肌梗死、周围血管疾病、中风、胰腺炎、终末期肾脏疾病和失明。越来越多例的证据表明，这些并发症的发生主要是因为长期的高血糖和高血压引起营养性血流损失和这些器官内的损伤(10)。越来越多例的证据表明，早期有效的葡萄糖控制会降低T2DM中出现这些并发症的风险(11)。而且，这些并发症尤其是心肌梗死和充血性心力衰竭的发生，与T2DM患者中葡萄糖和血红蛋白Alc (HAcl)的水平升高直接相关。引人注意的是，围手术期血糖严格控制也使得糖尿病冠状动脉旁路移植后并发症例如死亡率、感染、住院期长短和其他因素(13)减少，表明升高的葡萄糖浓度对长期的疾病表现以及急性干预和手术是不利的。糖尿病的治疗包括口服和可注射药物，各有各的益处和疾病风险。
2型糖尿病的管理
患有T2DM的人经常被开出片剂以控制他们的血糖水平。这些片剂要与健康饮食和规律的身体运动结合使用，而非替代。糖尿病管理的目的是保持血糖水平尽可能接近于 “正常”，即在remmol/L (空腹)之间，因为这会帮助预防短期和长期的糖尿病并发症。必须有定期的血糖监控，以查看进行中的治疗是否充分地控制了血糖水平。
(i)胰岛素疗法
将胰岛素，一种生物药品，皮下注射到患者，以外源性地升高循环中的胰岛素水平，这使葡萄糖浓度降低。然而，低血糖发作是在胰岛素治疗患者中出现的最常见并发症 (14)。用胰岛素改进血糖控制使得体重增加(相比于常规治疗的O. 4kg,其为约3. 5kg),这样又使心血管疾病和糖尿病死亡的风险增加(15)。
(ii)T2DM 的经口治疗
目前，以下片剂被用于降低T2DM血糖水平。这些片剂包括双胍类、磺脲、噻唑烷二酮类(ThiazoIidinediones)、格列酮类(Glitazones)、氯茴苯酸类(Meglitinides)、α 糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素类疗法或其组合。
尽管所有上述作用剂都提供由改善血糖控制和减少并发症而带来的显著益处，但使用所有这些作用剂进行治疗伴有与不良的药物反应，一些药物反应可能比较严重，甚至是威胁生命。因此，由于(i)胰岛素和磺脲疗法的低血糖风险、(ii)噻唑烷二酮类疗法中的显著充血性心力衰竭和骨折事件、(iii)罗格列酮(rosiglitazone)疗法中升高的心血管风险、(iv)与艾塞那肽(Exenatide)疗法相关的胰腺炎、(V)与二甲双胍(Metformin)疗法相关的乳酸性酸中毒、以及(vi)与西他列汀(sitagliptin)疗法相关的超敏反应，需要更安全和/或更有效并具有改善的风险-收益特性的降葡萄糖疗法，以干预使人虚弱的T2DM并发症。
曾报道过可选的T2DM治疗方法，例如与膳食纤维的联合治疗。很长一段时间以来都认为难以消化的膳食纤维例如低聚果糖(FOS)对人类健康具有有益的效果。迄今为止， 已有四个不同的临床研究显示出矛盾的结果。
1984年首次发表了这类营养品在T2DM中的作用(16)，其证实在处于磺脲治疗的 T2DM患者中有轻微的空腹血糖水平(FGL)的降低。该研究显示，与蔗糖(G-F)相比，每天摄入8克FOS共14天引起约7. 6%的FGL降低、约7. 8%的总胆固醇降低和约10. 4%的LDL-胆固醇降低，其中FOS来源于用果糖苷移转酶处理蔗糖并包括葡萄糖-果糖-果糖(G-F-F)、 G-F-F-F和G-F-F-F-F结构的组合。
在研究开始(第O天)和最后(第14天)测量FGL、总胆固醇和LDL-胆固醇。在该研究中，摄入FOS后，14个受试者中有4个受试者表现出升高的FGL而10个受试者表现出降低的FGL。总体而言，作者认为，该FOS组合使糖尿病患者的FGL降低，尽管事实上该研究(i)具有非常小的FGL降低效果(降低O. 8mmol/L); (ii)在28. 6%的受试者(14个中有 4个)中具有增加的FGL ;并且(iii)糖尿病患者具有非常高且不受控制的葡萄糖和脂类浓度。此外，该研究具有(iv)有限的范围，(V)较短的持续期，(vi)利用了多个不同短链结构的 FOS。
于1999年对20个T2DM患者进行另一临床试验(17)，这些患者消耗FOS (由95% 的聚合度为3 10的FOS组成)，15克/天，共20天。患者接受降葡萄糖药物(具体的药物未知)、抗高血压剂和降脂药物。在研究的开始(第I天)和结束(第21天)收集血液。作者报道，与安慰剂(D-葡萄糖)相比，在这些患者中没有发现FOS对FGL有显著作用。
发表了对12名T2DM患者进行的另一临床试验(18)，他们摄入磺 脲 (sulfonyleurea)和/或二甲双胍。作者的结论是，与安慰剂鹿糖(G-F)相比,用FOS (44% 的 G-F-F、46% 的 G-F-F-F 和 10% 的 G-F-F-F-F，从法国 ACTILIGHT 购买)以 20 克 / 天共 28 天对T2DM进行治疗并没有改变患者的FGL。
美国专利申请US2009/0214511描述了一种含有菊糖还包括作为基本成分的蔗糖和淀粉酶的可消化制剂，其在高血糖、糖尿病和/或糖尿病前期患者中在“稳定和平衡”血糖方面有效。其还声称，每天摄入4克制剂“可以”改善血糖控制。尽管该专利申请提及使用该制剂治疗“30个患者”，但是没有提供以下信息在使用制剂进行治疗之前或之后关于任何“患者”的糖尿病状态(或其它)、任何患者的血糖水平的信息；或者是关于患者可能已在服用的任何抗糖尿病药物(如果有的话)的类型和量的实际信息。
尽管有以上讨论的改善T2DM治疗的尝试，但仍然需要具有更有效的血糖水平控制以及改善的不良反应情况的替代疗法。
本发明的目的是克服或改善现有技术治疗中的至少一个缺点，或提供有用的替代途径。发明内容
根据第一个方面，提供一种治疗糖尿病的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要此治疗的受试者施用组合物，该组合物包括菊糖或其来源以及磺脲。
根据第二个方面，提供一种在接受磺脲抗糖尿病疗法的受试者中改善磺脲对糖尿病的治疗效力的方法，包括对该受试者施用包括菊糖或其来源的组合物。
优选待治疗的糖尿病是2型糖尿病。
根据第三个方面，提供一种在受试者中治疗高血糖的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要此治疗的受试者施用组合物， 该组合物包括菊糖、或其来源以及磺脲。
优选受试者有轻度高血糖，其是一种糖尿病前期状态。
重要的是，菊糖能够预防或改善通常与磺脲治疗相关的低血糖。
根据第四个方面，提供一种在使用磺脲治疗的受试者中预防低血糖形成或改善低血糖的方法，包括以足以预防或改善低血糖的量和时间对需要此治疗的受试体施用组合物，该组合物包括菊糖或其来源。
菊糖可以以纯的或纯化的形式使用但也可以方便地以富含菊糖的植物制剂或提取物形式提供。这些植物来源可以有利地选自洋葱、韭葱、大蒜、朝鲜蓟、婆罗门参、龙舌兰和菊苣。
磺脲可以选自格列齐特(Gliclazide)、格列派特(Glisoxepide)、格列本脲(Glibenclamide)(也称为优降糖，Glyburide)、格列卩比嗪(Glipizide)、格列美脲(Glimepiride)、格列喹酮(Gliquidone)、格列卩比脲(Glyclopyrimide)、妥拉磺脲 (Tolazamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、乙酰苯磺酰环己脲(Acetohexamide),或其组合。
优选的联合治疗是使用格列本脲或格列齐特以及来自菊苣根(CR)的菊糖或食品级菊糖(作为相对纯的菊糖的便 利来源)。当然，应该理解的是，其他来源的菊糖、或者纯化的或合成的菊糖也可以用在本发明的组合物和方法中，正如其他磺脲也可以用于此中。
菊糖或其来源可以与磺脲同时给药或以任何顺序依次给药。给药的优选方式是经口服用。
方便地，菊糖可以作为日常膳食或饮料的补充剂进行给药。然而，优选菊糖以药物单位剂型的形式进行施用，例如丸剂、片剂、囊片剂、tapsule或胶囊剂，以更好地控制剂量和患者依从性。
根据第五个方面，本发明提供包括菊糖或其来源以及磺脲的协同组合物。
尽管这些组合可以制成常规的片剂或胶囊剂形式，优选将其制成即刻、持续或延后释放的制剂。
贯穿说明书和权利要求，除非上下文明显另有需要，词语“包括、包含”等应理解为与排除或穷举意思相反的包含在内的含义；即，解释为“包括但不限于”的含义。


图1 :摄入格列本脲和菊糖过程中的FBG。患者已经消耗指定量的菊糖(JLS)，FBG 的测量如在实施例中所描述。误差线表示在指定月份内FBG水平的平均值土均值标准误差(SEM)。

*格列本脲的剂量从每天IOmg增加到15mg。
#患者摄入12克菊糖/天。
I菊糖中止。
§患者重新开始摄入12克菊糖/天。
图2 :在格列齐特单一治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用的剂量和时间依赖性。

*菊糖(JLS)剂量增大。
#患者摄入9克菊糖/天(JLS)。
I患者摄入12克菊糖/天(JLS)。
§患者摄入15克菊糖/天(JLS)。
图3 :在使用磺脲、格列本脲的单一疗法进行治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用。

*菊糖(JLS)转变为15克菊糖/天(Orafti)。
#患者摄入22克菊糖/天(Orafti)。
f患者摄入30克菊糖/天(Orafti)。
图4 :菊糖对没有接受任何抗糖尿病方案的糖尿病前期受试者的作用。

*菊糖(JLS)剂量增大。
#受试者摄入12克菊糖/天(JLS)。
I受试者摄入12克菊糖/天(Orafti)。
§受试者摄入12克菊糖/天(JLS)。
图5 :在二甲双胍、拜糖苹(Glucobay)和胰岛素联合治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用。

*菊糖(JLS)剂量增大。
#患者摄入12克菊糖/天(JLS )。
I患者摄入15克菊糖/天(JLS)。
§患者摄入12克菊糖/天(JLS)。
图6 :在二甲双胍和匹格列酮(Pioglitazone)联合治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用。

*菊糖(JLS)剂量增大。
#患者摄入12克菊糖/天。
具体实施方式
磺脲最广泛地用于调节血糖水平并且大量用于2型糖尿病(T2DM)的治疗。这些作用剂具有相当好的安全特性长期使用不会损害组织和器官。然而，磺脲会引起低血糖， 而这可能会致死。1966年开发出一种这样的作用剂，格列本脲，其被大量用于T2DM的治疗。 通过抑制β胰岛中ATP依赖性钾通道，格列本脲触发升高的胰岛素分泌。其他磺脲也共有该特性和作用机制。然而，出于未知的原因，在数月/数年的治疗之后，患者开始耐受格列本脲疗法。在其他磺脲例如格列齐特中也观察到这种现象，基于它们的作用模式和化学结构的相似性，将会理解其他磺脲会在长时间的使用后表现出相似的耐受性。因此，改善磺脲效力的其他联合治疗方式需要控制葡萄糖的水平。
与迄今为止已公开的报道对比，令人惊讶的是，发现组合使用磺脲(例如，格列本脲或格列齐特)与菊糖或菊糖来源(例如CR或相似的富含菊糖的植物来源)进行治疗协同地发挥作用，使得T2DM患者的血糖水平正常化。基于它们作用模式和化学结构的相似性， 应该理解到磺脲家族的其他成员也会表现出与菊糖的协同作用。该研究显著地表明，菊糖或含有菊糖的天然产品(例如CR)可以被广泛地用于联合治疗以保持较低的血糖水平或使血糖水平正常化，从而使与高血糖水平相关的并发症降至最低。本研究还表明，菊糖或其来源可以有效用于预防或改善由磺脲治疗引起的不良药物反应，例如低血糖。此外，菊糖联合治疗允许降低患者的磺脲处方剂量以调节血糖水平。抗糖尿病药物量的调整经常由执业医师在控制糖尿病患者的期间做出，并会由使用菊糖进行联合治疗之后使患者的血糖水平正常化而有动机进行调整。这反过来又使与磺脲治疗相关的潜在不良药物反应降至最低。
菊糖似乎是以剂量依赖的方式与磺脲协同作用，使得患者的血糖浓度正常化，从而改善磺脲对糖尿病和高血糖的治疗效力。有趣的是，其他相关的生化参数，包括HAlcJi 固醇、甘油三酯、LDL、HDL和冠心病风险率，似乎也经这些治疗而显得有所改善。
通常可经口服用并在联合治疗中表现出良好效力的菊糖的量，将容易地由执业医师根据菊糖的来源、患者的状况和反应、抗糖尿病治疗的类型等等来确定，并且通常会在约 4克/天至约40克/天的范围内(或在含有菊糖的制剂中的菊糖等效重量)，更通常在1(Γ35 克/天。便利的剂量可以根据患者的反应和菊糖来源从4、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38 或 40 克 / 天中选择。这可以容易地通过简单的试验和关于剂量调整的误差而决定。此外，根据给药途径，剂量方案也可以不同(例如，IV给药可能需要较少的量)。如果仅需要对FBG有较小作用或在使用低剂量磺脲的情况下，可以使用较低剂量的菊糖。也可使用较高剂量的菊糖并且其也是有效的，但可能伴有轻微的不适。含有菊糖的组合物可以与磺脲同时施用，或者可以以任意顺序依次施用。此外，每日、每周或每月的菊糖剂量可以划分成多个更小的剂量进行摄取或者可以作为单次剂量(bolus dose)进行摄取。合适且方便的给药方案可以是例如，在每次早餐、午餐和晚餐过程中或紧接其后施用每日总 剂量的三分之一。
除纯的、纯化的或合成的菊糖外，除上述CR之外的菊糖天然来源可以选自富含菊糖的植物例如洋葱、韭葱、大蒜、朝鲜蓟、婆罗门参、龙舌兰等。其他富含菊糖的植物来源可以由本领域技术人员容易地确定。这些植物来源中大致的菊糖量和聚合度列于表I中(19)。
表1:植物来源中菊糖的含量和聚合度
权利要求
1.一种治疗糖尿病的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要此治疗的受试者施用包括菊糖或其来源以及磺脲的组合物。
2.一种在接受磺脲抗糖尿病治疗的受试者中改善磺脲治疗糖尿病的效力的方法，包括对所述受试者施用包括菊糖或其来源的组合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中糖尿病为2型糖尿病。
4.一种治疗高血糖的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要此治疗的受试者施用包括菊糖或其来源以及磺脲的组合物。
5.一种在使用磺脲治疗的受试者中预防低血糖的形成或改善低血糖的方法，包括以足以预防或改善低血糖的量和时间对需要此治疗的受试者施用包括菊糖或菊糖来源的组合物。
6.如权利要求Γ5中任一项所述的方法，其中菊糖或其来源与磺脲同时施用或以任意顺序依次施用。
7.如权利要求Γ6中任一项所述的方法，其中所述菊糖来源是植物或其部分。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述植物或其部分选自洋葱、韭葱、大蒜、朝鲜蓟、婆罗门参、龙舌兰和菊苣。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述菊糖来源是菊苣根。
10.如权利要求1飞中任一项所述的方法，其中菊糖是纯化的或纯的菊糖。
11.如权利要求f10中任一项所述的方法，其中所述磺脲选自格列齐特、格列本脲、格列派特、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲，或其组合。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述磺脲是格列本脲或格列齐特。
13.如权利要求f12中任一项所述的方法，其中菊糖或其来源经口施用。
14.如权利要求f13中任一项所述的方法，其中菊糖或其来源以约4克/天至约40克/天的量施用。
15.如权利要求14所述的方法，其中菊糖或其来源以约10克/天至约35克/天的量施用。
16.如权利要求f15中任一项所述的方法，其中将菊糖或其来源作为食品和/或饮料中的补充剂来施用。
17.如权利要求f15中任一项所述的方法，其中菊糖或其来源以选自丸剂、片剂、囊片齐U、tapsule和胶囊剂的药物单位剂型来施用。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述药物单位剂型还包括磺脲。
19.如权利要求f18中任一项所述的方法，其中连续施用菊糖约2个月至约6个月的时间。
20.如权利要求19所述的方法，其中连续施用菊糖约4个月至约6个月的时间。
21.如权利要求f18中任一项所述的方法，其中在磺脲施用期间连续施用菊糖。
22.如权利要求f18中任一项所述的方法，其中在停止施用磺脲之后继续施用菊糖。
23.一种组合物，包括菊糖或其来源以及磺脲。
24.如权利要求23所述的组合物，其中所述菊糖来源是菊苣根。
25.如权利要求23或24所述的组合物，其中菊糖是纯化的或纯的菊糖。
26.如权利要求23 25中任一项所述的组合物，其中所述磺脲选自格列齐特、格列本脲、格列派特、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲，或其组合。
27.如权利要求23 26中任一项所述的组合物，其中所述菊糖来源是菊苣根，且所述磺脲是格列本脲或格列齐特，其任选地与一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂相组
28.如权利要求23 27中任一项所述的组合物，其采用立即释放、受控释放或延迟释放的剂型形式。
29.如权利要求23 28中任一项所述的组合物，其采用选自丸剂、片剂、囊片剂、tapsule和胶囊剂的单位剂型。
全文摘要
本发明涉及在糖尿病治疗中有效的协同组合物。具体而言，本发明涉及在2型糖尿病(T2DM)和高血糖的治疗中使用的包括菊糖或其合适来源以及磺脲的协同组合物。
文档编号A61K31/733GK103025334SQ201180036057
公开日2013年4月3日 申请日期2011年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者N.N.戈格尼, M.阿夫哈姆 申请人:澳星医疗私人有限公司