专利名称：新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的环孢霉素衍生物，包括它们的药物组合物以及应用这些化合物治疗和预防病毒感染。
背景技术：
从真菌中分离得到的天然环孢霉素A是多氮甲基十一环肽。环孢霉素A具有免疫抑制作用，并且已经用于肾脏，心脏和肝脏器官移植后的抗异体排斥近40年。环孢霉素A具有的抗炎作用已用于治疗关节炎，严重的牛皮癣，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。环孢霉素A也被用于治疗溃疡性结肠炎，Crohn氏病，斑秃，再生障碍性贫血，I型单纯孢疹病毒造成的基质性角膜炎，系统性红斑狼疮和重症狼疮性肾炎。环孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被发现(Klatzmann D.et al.,1986,CR Acad.Sc1.111,303(9):343-8 ；ffainberg M.A.,et al.，1988，Blood，72，1904-10 ；Luban，J.et al.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文献通过引用并入全文)。无免疫抑制作用的环孢霉素衍生物，NIM-811被报告具有较强的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制亲环蛋白 A(Franke,E.K., et al., 1994,Nature, 372, 359-362 ；Thali,M., et al.，1994，Nature,372，363-365 ；GambIe T.R.，et al.，1996，Cell，87，1157-1159 ；RosenwirthB.，et al.，1994，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772，以上文献通过引用并入全文)。环孢霉素A及其无免疫抑制作用的衍生物，例如NM-811 (N-甲基亮氨酸_4_环孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制亲环蛋白A和B，而亲环蛋白A和B则作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激发与病毒蛋白的核糖核酸(RNA)结合活性。因此，以上的化合物表现出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi, K.，et al.,2007, Rev.Med.Virol.,17:245-252.37 ；Inoue K.，et al.,2001, Nippon Rinsh0.，59，1326-30 ；Inoue K.，et al.，2003，J.Gastroenterol.，38，567-72 ；Watashi K.，et al., 2003, Hepatology，38，1282-8，以上文献通过引用并入全文)。现在，NM-811，Debio-025和SCY-635正在进行治疗丙型肝炎的临床试验阶段。NM-811和Debio-025与环孢霉素A有类似的化学结构，它们的药代动力学和口服吸收并不理想。此外，它们还被人体内的细胞色素P-450代谢，进而诱导产生药物相互作用(Lill J.et al.，2000，Am JHealth-Syst Pharm 57，1579，以上文献通过引用并入全文)。SCY-635的药代动力学特征有所改进并且不容易与血清蛋白结合。此外，它较少的被体内的细胞色素P-450代谢，产生药物相互作用的可能性降低。Hopkins S.等人用荧光素酶终点法的测试并报道了 SCY-635的体外抗丙型肝炎病毒活性， EC5tl为0.10 μ M(HopkinsS.et al.,2010, Antimicrob.Agents Chemother., 54,660-672,以上文献通过引用并入全文)。但是，根据我们实验室的研究结果，SCY-635在化学结构上并不稳定。SCY-635容易通过差向异构化转化成它的对映异构体，可以预测该对映异构体与亲环蛋白的结合力低，因此其抗病毒的活性可能被削弱。环孢霉素A，及其无免疫抑制作用的衍生物也被发现通过抑制亲环蛋白，具有抗乙肝病毒的活性(Chokshi S.et al., 2011, Abstract 190 (Poster Presentations) ,46thAnnual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL2011), Berlin, March 30-April 3 ；Tian, X.C.et al.,2010, J.Virol.,84,3373-3381 ；Xiaff.L., et al.,2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22 ；Michael J.et al.,2003，J.Virol.，77，7713-7719，以上文献通过引用并入全文)。此外，亲环蛋白报道具有调节某些病毒的生命周期和致病机制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道综合征冠状病毒，牛痘病毒(Castro, A.P.et al.，2003，J.Virol.，77,9052-9068 ；Chen, Z.，L.et al.，2005, J.1nfect.Dis.191, 755-760 ；Liu, X.，L.et al.，2009，Cell Microbiol.，11，730-741，以上文献通过引用并入全文)。所以，环孢霉素A，及其无免疫抑制作用的衍生物也具有抗上所述病毒的作用。N-甲基缴氨酸-4-环孢霉素A (SDZ 220-384),是另一个无免疫抑制作用的环孢霉素衍生物，和NM-811比较，有相似的化学结构及生物活性(Fliri et al.，1993，Ann.N YAcad Sc1.696，47-53 ；Zenke et al.，1993，Ann N Y Acad Sc1.23 ；685:330-5,以上文献通过引用并入全文)。丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒的一种，呈球形，直径小(55-65纳米)，是被囊膜包绕的单股正链病毒。丙肝病毒有高复制率和不同寻常的高突变率。大约80%被丙肝病毒感染的人群会发展成为慢性，持续性的感染。超过四百万的美国人被丙肝病毒感染过，全球估计超过二亿人被丙肝病毒长期感染。美国每年估计约有3.5万个新的丙型肝炎病例发生。在所有的慢性肝病中，大约50%是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到约30%，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到约30%。聚乙二醇干扰素(pegIFN)和病毒唑(利巴韦林，ribavirin)的联合用药是治疗慢性丙型肝炎的标准疗法，但是对于丙肝病毒感染的治愈率较低。最近，美国食品药品管理局(FDA)批准了福泰制药(Vertex Pharmaceuticals)的 Incivek(telaprevir)和默克制药公司(Merck)的Victrelis (boceprevir)作为现在治疗丙型肝炎的干扰素和病毒唑联合用药的附加疗法。这两种新药都是丙肝病毒蛋白酶抑制剂，它们作用于病毒以阻止病毒的复制。但是，由于丙肝病毒突变率快，在很短的时间里，就对新药产生抗药性。因此，仍然需要寻找能有效治疗丙肝病毒感染的方法。乙型肝炎病毒(HBV)是一种直径约42纳米，部分环状双股DNA病毒，由一个27纳米的核心蛋白(乙型肝炎病毒核心抗原，HBcAg)，外包脂蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)组成。世界上大约四分之一的 人口，超过20亿人曾经感染过乙肝病毒。其中包括3.5亿长期带病毒者。乙型肝炎在亚洲和非洲的部分地区曾经造成流行病传染，在中国现在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎会导致肝硬化和致命的肝癌，是一种现阶段的化疗方法很难有效治疗的疾病。虽然乙肝病毒感染可以通过注射疫苗预防，并且病人乙型肝炎病毒载量以及乙型肝炎病毒的复制可以通过使用现有的抗病毒药物被降低，这些药物如Iamivudine(Epivir), adefovir(Hepsera), tenofovir(Viread), telbivudine(Tyzeka)和entecavir (Baraclude),以及两种免疫系统调节剂，干扰素alpha_2a和聚乙二醇干扰素alpha-2a(PegaSyS)，但是现有的药物没有一种可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要寻找能有效治疗或者预防乙肝病毒感染的方法。环孢霉素无免疫抑制作用的衍生物可以和亲环蛋白结合，而亲环蛋白是一类在蛋白质折叠中，能催化脯氨酰顺反异构化的宿主蛋白，在病毒蛋白复制过程中和成熟过程中起着重要的作用。不同于现有的抗艾滋病毒药物和抗丙肝病毒药物，环孢霉素衍生物作用于宿主自身的因子-亲环蛋白上，因而产生的优势是病毒对于这类药物不容易产生抗药性(Rosenwirth B., et al.,1994, Antimicrob.Agents Chemother., 38,1763-1772 ；TangH.L.et al.,2010, Viruses,2,1621-1634 ；Hopkins S.et al.,2010, Oral Presentation,Scynexisj s SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCVTreatment,the 45th Annual Meeting of the European Association for the Study ofthe Liver (EASL 2010), Vienna, Austria, Aprill4_18 ;以上文献通过引用并入全文)。环孢霉素A的衍生物作用于新的靶点-亲环蛋白上，因此代表了一种新的抗丙型肝炎病毒的治病机理。亲环蛋白(Cyclophilins)这一类酶的功能是辅助细胞内合成其他蛋白的折叠和转运。蛋白质的折叠和错误折叠在一系列疾病的病理生理过程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人类免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，单纯孢疹病毒(HSV);中枢神经系统疾病(线粒体失调而相关的中风，创伤性脑和脊髓损伤，阿尔氏海默症，帕金森氏症，亨廷顿氏病)；癌症；心血管疾病(再灌注损伤，突发性心脏病，慢性心力衰竭)；各类炎症(呼吸道炎症，哮喘，溃疡性结肠炎，风湿性关节炎，干眼病)；肌肉萎缩症，过敏性皮炎，真菌和寄生虫感染的治疗，以及促进毛发生长等。由于环孢霉素衍生物作用于亲环蛋白靶点上，从而对以上提到的疾病的治疗起到重要的作用。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义是相同的。虽然类似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本发明中，适用于本文的合适的方法和原料说明如下。所有本发明提及的出版物，专利申请，专利，和其他参考文献的全部内容通过引用并入本文。此外，本发明的原料，方法，和实例只是说明性的，而不是意在限制本发明
发明内容
一方面，本发明提供具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的一类化合物:
权利要求
1.具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV),(V)，或(VI)的化合物:
2.权利要求1中的化合物，其中 R1是正丁基或(反)_ 丁 _2_烯基； R2是乙基，1-羟乙基，异丙基或正丙基； W是氧或硫； R3是: 氢， (C1-C6)含I个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团R4取代； (C2-C6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺； (C2-C6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；或者是； (C3-C7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺； 苯基或苄基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含I个至6个碳的烷基； R5是； 氢；(C1-C6)含I个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团R6取代；(C2-C6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是羟基，含I个至6个碳的烷基，芳香基(如，苯基)，(CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)m0 (CH2)mOH, O (CH2) mNRARB，O (CH2)mO (CH2)mNRARB，(CH2)pNRaRB, (CH2)pNRc(CH2)diNRaRb, (CH2)pNRc (CH2)mNRc (CH2)diNRaRb, (CH2) pC( = 0) NRaRb, (CH2) pC( = 0)0RA ； (C2-C6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；或者是； (C3-C7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺； 苯基或苄基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含 I 个至 6 个碳的烷基，(CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC( = O) NRaRb, (CH2)pC( = O) ORa ；Ra和Rb在每次出现时，可以是单独的是氢，含I个至6个碳的烷基，苯基，苄基，含I个至6个碳的羟基，(CH2)p0 (CH2)m0H, (CH2)p0 (CH2)m0 (CH2)m0H,或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自I个至6个碳的烷基，苯基和苄基； R4在每次出现时，可以是单独的卤素，羟基，芳香基(如，苯基)，O(CH2)mOH, O(CH2)m0 (CH2)mOH,含I个至6个烷基碳链的酮，羧酸，含I个至6个烷基碳链的酯，-NRaRb，或者是-NRc (CH2)diNRaRb; R6在每次出现时，可以是单独的卤素，羟基，芳香基(如，苯基)，含I个至6个烷基碳链的硫醚，SRa, ORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, C( = 0)0RA, C( = O)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB，0 (CH2)m0 (CH2)mNRARB, NRc (CH2)mNRARB,或者是 NR。(CH2)mNRc (CH2)mNRARB，其中当为芳香基团或苯基时，可任选被I个至多个相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含 I 个至 6 个碳的烷基，(CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC( = O) NRaRb 和(CH2)PC( = O) ORa ； Ra和Rb在每次单独出现时，可以是: 氢， (C1-C6)含I个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团Rd取代； (C1-C6)含I个至6个碳的烯基或(C1-C6)含I个至6个碳的炔基； (C3-C7)含I个至6个碳的环烷基，可任选被含I个至6个碳的烷基取代； 苯基，可任选被I个至5个相同的 或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，含I个至6个烷基碳链的醚，含I个至6个烷基碳链的酯，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺； 或是一个饱和的或不饱和的杂环，该杂环由五个或六个原子组成，其中可有一至三个选自氮，硫和氧，可相同或不同的杂原子； 或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自I个至6个碳的烷基，苯基和苄基； Re在每次出现时，可以是单独的氢或含I个至6个碳的烷基； P是O，1，2，3，4，或5的一个整数，和 m是1，2，3，4，或5中的一个整数。
3.权利要求1和2中的化合物，其中R1是正丁基。
4.权利要求1至3中的化合物，其中R1是(反)_丁烯二基。
5.权利要求1至4中的化合物，其中R2是乙基。
6.权利要求1至5中的任何一种化合物，其中W是氧。
7.权利要求1至6中的任何一种化合物，其中W是硫。
8.权利要求1至7中的任何一种化合物，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某个整数；并且Ra和Rb每次出现时，独立地是氢；或含I个至4个碳的烷基，该烷基可任选被一个或多个的相同的或不同的基团Rd取代，其中Rd每次出现时，独立地是卤素，羟基，含I个至4个烷基碳链的醚，含I个至4个烷基碳链的酮，含I个至4个烷基碳链的酯；或当Ra和Rb，它们与所连接 的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自I个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
9.权利要求1至8中的任何一种化合物，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某个整数；并且其中艮和Rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自I个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
10.权利要求1至9中的任何一种化合物，其中R3是2-胺基乙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，2-单烧胺乙基，2-单烧胺丁基，3-单烧胺丁基，2- 二烧基胺乙基，2- 二烧基胺基丁基，或3- 二烷基胺丁基，其中所述的烷基是含I个至4个碳的烷基。
11.权利要求1至9中的任何一种化合物，其中R3是二甲基胺基乙基，二乙基胺基乙基，甲基乙基胺基乙基，甲基异丁基胺基乙基，乙基异丁基胺基乙基，甲基叔丁基胺基乙基，或乙基叔丁基胺基乙基。
12.权利要求1至9中的任何一种化合物，其中R3是:
13.权利要求1至12中的任何一种化合物，其中R5是氢，CH2-S-(C1-C6)烷基(含I个至6个碳的烷基硫醚)，CH2-O- (C1-C6)烷基(含I个至6个碳的烷基醚)，苄基，(C2-C6) OH (含I个至6个烷基碳链的羟基)，(C1-C6)-单取代烷基的胺(含I个至6个烷基碳链的单取代烷基的胺)，(C1-C6)-双取代烷基的胺(含I个至6个烷基碳链的双取代烷基的胺)，或是(c「c6)-环胺。
14.权利要求1至14中的任何一种化合物，其中Ra和Rb在每次出现时，可以单独的是氢，含I个至6个碳的烷基，苯基，苄基，含I个至6个碳的羟基，(CH2)pO (CH2)mOH,或(CH2)p0 (CH2)fflO (CH2)fflOH0
15.权利要求1至14中的任何一种化合物，其中Ra和Rb在和与它们相连的氮原子键合，所形成的杂环可以从下列中选取
16.权利要求1中的具有下面分子式(VII)的结构化合物:
17.权利要求1中的具有下面分子式(VIII)的结构化合物:
18.权利要求1中的具有下面分子式(IX)的结构化合物:
19.权利要求1中的具有下面分子式(X)的结构化合物:
20.权利要求1中的具有下面分子式(XI)的结构化合物:
21.权利要求1中的具有下面分子式(XII)的结构化合物:
22.权利要求1中的具有下面分子式(XIII)的结构化合物:
23.权利要求1中的具有下面分子式(XIV)的结构化合物:
24.权利要求1中的具有下面分子式(XV)的结构化合物:
25.权利要求24中的化合物，其中η是2，3或4。
26.权利要求24或25中的化合物，其中每个RJPRb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，并且当Ra是氢或甲基时，那么Rb是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或者&%是
27.权利要求1中的具有下面分子式(XVI)的结构化合物:
28.权利要求1中的具有下面分子式(XVII)的结构化合物:
29.权利要求28中的化合物，其中η是2，3或4。
30.权利要求28或29中的化合物，其中每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，并且当Ra是氢或甲基时，那么Rb是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基，或
31.权利要求1中的具有下面分子式(XVIII)的结构化合物:
32.权利要求1中的具有下面分子式(XIX)的结构化合物:
33.权利要求1中的具有下面分子式(XX)的结构化合物:
34.权利要求1中的具有下面分子式(XXI)的结构化合物:
35.权利要求1中的具有下面分子式(XXII)的结构化合物:
36.权利要求1中的具有下面分子式(XXIII)的结构化合物:
37.从下面中选取的某一化合物: [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-硫代吗啡 啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二甲基氨基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-吗啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-硫代吗啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N，N- 二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N，N- 二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-异丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-异丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-异丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) - (5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-硫代吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R) -3- (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]_3-[ ( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-硫代吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-2-(N-硫代吗啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-异丙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-异丙基-N-甲基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-硫代吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-吗啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N-硫代吗啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N-4-甲基哌嗪基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N, N-二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N, N-二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-异丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N-异丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N-异丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-正戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-(4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R)-2-(2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-吡咯烷基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R) -2- (N-吗啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2-(N-硫代吗啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[ U -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-异丙基-N-乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-硫代吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]_3-[( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]_3-[( Y-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-异丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-吗啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4-(N-硫代吗啡啉基)丁硫基-肌氨酸]_3-[ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N, N-二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[U-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N, N-二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-4-(N-异丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -4- (N-异丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R) -4- (N-异丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-正戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) - (5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R)-2-(2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基氨基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素；[(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N，N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N，N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]_3-[(β-2-乙基丁氧基)-Ν-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-Ν-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N- 吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-(2-甲氧基乙氧基)-Ν-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β - (2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ β -[2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二甲基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3_[ ( β -异丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -异丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -异丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素；[(R)-3-(N,N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -戍烧-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N,N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -戍烧-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戍烧-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N-卩比咯烧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戍烧-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]_3-[ ( β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二甲基氨基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-卩比咯烧基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -2-乙基丁硫基)-Ν_甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氛酸]~3-[ β - (2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-月光氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基 -肌氨酸]-3- [ β - (2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氛酸]_3_[ β -[2- (2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(R) _3_ (N-吗啡啉基)丙硫基_肌氨酸]-3- [ β - [2- (2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(β-甲氧基)-Ν_甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(β -异丙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(β -异丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(β-2-(N，N-二乙基胺基)乙氧基)-Ν-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [β-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素； [(β -甲硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(β _异丙硫基)_Ν_甲基-胱氨酸]-4-环抱霉素； [(β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(β -异丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [(β-2-(N，N-二乙基胺基)乙硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素； [β-(2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素，和 [β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-环孢霉素，或其药学上可接受的盐。
38.从下面中选取的某一化合物: [(R) -3- (N，N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素 [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-异丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；[(R)-3-(N-异丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-异丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -3- (N-吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-硫代吗啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-2-(N, N-二乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素；` [(R) -2- (N-异丙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-异丙基-N-甲基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-2-(N-异丙基-N-乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-2-(N-吡咯烷基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-2-(N-吗啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素； [(R)-2-(N-硫代吗啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素，和 [(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素或其药学上可接受的盐。
39.有下面的结构式的某一化合物:
40.本发明涉及提供一种药物组合物，包含如权利要求1-38中任何一项所述的至少一种化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。
41.本发明涉及提供一种方法，用于治疗或预防哺乳动物的病毒感染，包含如权利要求1-38中任一项所述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
42.本发明涉及提供一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物丙型肝炎病毒感染，该方法包括给予哺乳动物如权利要求1-38中任一项所述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
43.本发明涉及提供一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物乙型肝炎病毒感染，该方法包括给予哺乳动物如权利要求1-38中任一项所述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
44.本发明涉及提供一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物艾滋病病毒(HIV)感染，该方法包括给予哺乳动物如权利要求1-38中任一项所述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用，具体地本发明涉及具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐；包括它们的药物组合物，以及应用这些化合物治疗和预防病毒感染；其中的符号已在本说明书中所定义。
文档编号A61K38/13GK103153330SQ201180039818
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月12日 优先权日2010年8月12日
发明者苏壮, 龙正宇, 黄震年, 杨遂周 申请人:美国科技环球有限公司