专利名称：制备微管蛋白细胞溶素的方法
制备微管蛋白细胞溶素的方法
相关申请的交叉参考 本申请依据35 U.S.C.§ 119(e)，要求2010年8月6日提交的美国临时申请系列号61/371,433的优先权，该公开的全部内容结合到本发明中作为参考。技术领域
本文描述的本发明涉及制备微管蛋白细胞溶素(tubulysins)的方法。
发明背景和概述 微管蛋白细胞溶素是从粘细菌菌种中分离出来的一类新的天然产物的成员(F.Sasse, et al., J.Antibiot.2000, 53，879-885)。作为细胞骨架影响剂(interactingagents)，微管蛋白细胞溶素是有丝分裂毒剂，其抑制微管蛋白聚合并导致细胞周期停滞和细胞凋亡(H.Steinmetz, et al., Chem.1nt.Ed.2004，43，4888-4892 ；M.Khalil,et al.，ChemBioChem.2006，7，678-683 ；G.Kaurj et al.，Biochem.J.2006，396，235-242)。微管蛋白细胞溶素是非常有效的细胞毒性分子，超过任何临床相关的传统化学疗法的细胞生长抑制作用，例如埃博霉素(epothilones)、紫杉醇(paclitaxel)和长春碱。此外，它们对抗对多种药物具有抗药性的细胞系是有效的(A.D5mling, et al.，Mol.Diversity 2005, 9, 141-147)。这些化合物对一组癌细胞系(a panel of cancer celllines)显示出高的试验细胞毒性，其具有低皮摩尔范围内的IC50值；因此，它们作为潜在的抗癌治疗剂具有重要意义。
本文描述微管蛋白细胞溶素。在结构上，微管蛋白细胞溶素通常包括线形tetrapeptoid骨架,包括具有下式T的示例性化合物及其药学上可接受的盐；
权利要求
1.一种制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法，
2.权利要求1的方法，其包括在非质子溶剂中，用三乙基甲硅烷基氯和咪唑处理式A化合物的步骤，其中R8是C1-C6非支链烷基
3.权利要求1的方法，其包括在约_78°C至约0℃的温度下，在非质子溶剂中，用碱和式ClCH2OC(O)R2化合物处理式B化合物的步骤；其中式ClCH2OC(O)R2化合物与式B化合物的摩尔比为约1-约1.5，其中R8是C1-C6非支链烷基
4.权利要求1的方法，其包括以下步骤: a)由式E化合物制备式(El)化合物，其中X1是离去基团
5.权利要求1的方法，其包括用水解酶处理化合物D的步骤，其中R8是C1-C6非支链烷基
6.权利要求1的方法，其包括用式R4C(O)X2的酰化剂处理式G化合物的步骤，其中X2是尚去基团
7.权利要求1的方法，其包括以下步骤: c)由式H化合物形成活性酯中间体
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中R1是氢、苄基或C1-C4烷基。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中R1是氢。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其中R2是C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
11.权利要求1-7中任一项的方法，其中R2是正丁基。
12.权利要求1-7中任一项的方法，其中R3是C1-C4烷基。
13.权利要求1-7中任一项的方法，其中R3是甲基。
14.权利要求1-7中任一项的方法，其中Ar1是苯基或羟基苯基。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中Ar1是4-羟基苯基。
16.权利要求1-7中任一项的方法，其中R4是C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
17.权利要求1-7中任一项的方法，其中R4是甲基。
18.权利要求1-7中任一项的方法，其中R5是支链C3-C6或C3-C8环烷基。
19.权利要求1-7中任一项的方法，其中R5是异丙基。
20.权利要求1-7中任一项的方法，其中R6是支链C3-C6或C3-C8环烷基。
21.权利要求1-7中任一项的方法，其中R5是仲丁基。
22.权利要求1-7中任一项的方法，其中R7是C1-C6烷基。
23.权利要求1-7中任 一项的方法，其中R7是甲基。
全文摘要
微管蛋白细胞溶素是一系列天然存在的细胞毒剂，其作为抗癌治疗剂具有重要意义。本发明描述用于制备天然存在的和非天然存在的微管蛋白细胞溶素及其类似物和衍生物的方法和中间体。
文档编号A61K31/445GK103140227SQ201180048479
公开日2013年6月5日 申请日期2011年8月5日 优先权日2010年8月6日
发明者I.R.弗拉霍夫, M.格罗亚宁, P.J.克莱恩德尔, H.K.R.桑塔拉普拉姆, F.尤, Y.王, L.许, K.M.斯坦福德, A.里特, C.P.利蒙 申请人:恩多塞特公司