专利名称：丙二腈酰胺类似物在神经病理性疼痛中的用途的制作方法
技术领域：
本文中所提供的技术涉及丙二腈酰胺类似物及其衍生物在治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征中的新用途。
背景技术：
疼痛状况的治疗在医学上具有重要意义。目前在世界各地都需要额外的疼痛治疗。对疼痛状况特殊治疗的迫切要求也记载在大量的科学著作中，其中最近出现了镇痛药的应用。疼痛被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，或描述的这种损伤方面”。虽然疼痛总是主观的，它的原因或症状可以被分类。最相关的疼痛之一是神经病理性疼痛，其严重影响生活的整体质量，并且是慢性疼痛中最具破坏性的形式之一。神经病理性疼痛是由于例如周围或中枢神经系统的损伤或功能障碍引起的。神经病理性疼痛的疾病包括，例如表现出痛觉过敏或异常性疼痛的症状的疾病，如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经痛、及术后持续或创伤后疼痛。神经病理性疼痛可能是由于 外周神经系统或中枢神经系统(脑和脊髓)的紊乱造成的。因此，神经病理性疼痛可以分为外周神经病理性疼痛、中央神经病理性疼痛，或混合(外周和中枢)神经病理性疼痛。周围神经损伤或功能障碍会导致外周神经病理性疼痛。例子是单发性神经病变(如腕管综合症、神经根病)，神经丛病(通常由神经压迫引起的，例如由神经瘤、肿瘤或椎间盘突出)，及多神经病(通常是由各种代谢神经病引起)。正常情况下，疼痛的感觉是由无髓和薄髓鞘的神经纤维来实现的，分别是特定的C-纤维和A-三角洲纤维。在外围神经病变后，神经瘤会在末端发展。神经会变得异常敏感及发展出自发病理活性，异常的兴奋性及对化学、热及机械刺激的高灵敏度。该现象称为外周致敏。中央神经病理性疼痛是在脊髓损伤、多发性硬化症和某些中风情况下发现的。在脊髓中，脊髓丘脑束(STT)构成了主要的上升的痛觉通路。作为在外围中发生的持续的自发性活动的结果，在脊髓背角的STT神经细胞发展处了增加的背景活性、扩大的接受域及对于传入冲动的增强的反应，包括通常的无害的触觉刺激。该现象被称为中枢致敏。中枢致敏作为一种重要的持续性神经病理性疼痛的重要机制被提出。非神经胶质细胞和免疫应答在中枢致敏中扮演了显著的作用。神经病理性疼痛的典型症状是感觉迟钝(自发或诱发烧灼痛，常常带有叠加的抽痛部分)，但疼痛也可能是深深的和隐隐作痛。其他的感觉，如感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛(由于无害的刺激的疼痛)，及痛觉过敏(特别是不愉快的、夸张的疼痛反应)也可能发生。症状是持久的，通常在解决了原发性原因(如果存在)后仍然存在，因为中枢神经系统CNS已被致敏和改造。周围神经损伤引发外周血免疫细胞和神经胶质细胞在几个不同解剖位置的反应:巨噬细胞和雪旺氏细胞有助于视神经切断神经纤维至神经病变的沃勒变性；在背根神经节(DRGS)的免疫应答是由巨噬细胞、淋巴细胞和卫星细胞来驱使的；脊髓小胶质细胞的活化在CNS对外周神经损伤的早期胶质细胞反应中占主导地位，随后是星形胶质细胞的活化和增殖。最近，免疫应答和CNS-侵润T淋巴细胞在中枢神经损伤中诱导神经病理性疼痛的发展和维持的特殊角色已经确定(Cao和DeLeo, 2008 ；Costigan等，2009 ；Zenonos和Kim)。偏头痛是一种常见的头部疼痛综合征，常常在基因方面来确定，其特征通常为偶然地但常常是慢性的，一般是搏动性疼痛，通常是单侧分布并且与畏光、畏声、嗅恐惧、恶心和/或呕吐相关。搏动性头痛的常见发生更早地被错误解释为来自于血管的疼痛；但是目前的研究指向偏头痛的神经起源。过去二十年对这个问题的一些意见是这可能是一种偏头痛中的中枢性疼痛机制(Afridi 和 Goadsby, 2003 ;Goadsby, 2002)。目前治疗神经病理性疼痛的目的只是减轻症状，一般通过抑制神经元的活动。因此，治疗的选择，例如非留体抗炎药NSAIDS、抗抑郁药、抗惊厥药、巴氯芬、神经调节方式或鸦片类药物，主要通过中枢神经元过度兴奋的非特异性降低而不是针对具体的病因来减轻症状。因此，需要能够治疗神经病理性疼痛的有效的和改进的方法和化合物。发明概述在第一方面，本公开文本的实施例提供了用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物。在另一个方面，本公开文本的实施例提供了适用于治疗神经病理性疼痛的包括本申请的化合物的药物组合物、单一单位剂量形式、和试剂盒。在进一步的方面，本公开的实施例涉及治疗和预防神经病理性疼痛的方法，包括给予需要这种治疗或预防的病人以治疗或预防有效量的本申请的化合物。
进一步地，本公开的实施例涉及用于治疗神经病理性疼痛的丙二腈酰胺类似物，或其衍生物，药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，互变异构体的笼形物，或它们的前体药物。附图简述
图1指出了在挫伤及口服灌胃HR325和空白对照后的50%缩足阈值(g)。图2指出了在挫伤及口服灌胃HR325、FK778和空白对照后50%缩足阈值(g)。
图3指出了在后爪的足底表面施用了丙丽的反应持续时间(S)。图4指出了在挫伤及口服灌胃HR325和空白对照后的50%缩足阈值(g)。图5指出了在后爪的足底表面施用了丙丽的反应持续时间(S)。图6指出了在坐骨神经挫伤及口服灌胃HR325后的50%缩足阈值(g)。图7指出了在坐骨神经挫伤及口服灌胃HR325后在后爪的足底表面施用了丙酮的反应持续时间(S)。图8指出了在坐骨神经部分结扎及口服灌胃HR325后的50%缩足阈值(g)。图9指出了在坐骨神经部分结扎及口服灌胃HR325后的后爪的足底表面施用了丙酮的反应持续时间(s )。发明详述本文公开的是的丙二腈酰胺类似物在治疗神经病理性疼痛中的用途。
根据本申请，神经病理性疼痛是一种由中枢神经系统中的原发性病灶或功能障碍引起或导致的疼痛。例如，神经病理性疼痛综合征包括带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的)，根性撕脱伤，痛苦的创伤性单神经病变，痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病)，中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成)，手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征，开胸术后综合征，幻觉痛)，和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)。在本公开文本的优选实施例中，神经病理性疼痛具有典型症状，如感觉迟钝(自发或诱发的烧灼痛，常常带有叠加的抽痛部分)，但疼痛也可能是深深的和隐隐作痛。其他的感觉,如感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛(由于无害的刺激的疼痛),及痛觉过敏(特别是不愉快的、夸张的疼痛反应)也可能发生。根据本公开文本，的经病理性疼痛可分为“外周”(起源于外周神经系统)和“中央”(起源于大脑或脊髓)。在优选的实施例中，中央神经病理性疼痛是一种具有选自下列原因的类型:主要是丘脑的脑部病变；梗塞，例如丘脑梗塞或脑干梗塞；脑肿瘤或脓肿压迫丘脑或脑干；多发性硬化症；劈脑手术，例 如在肌肉运动失调的情况下的丘脑切开术；脊髓病变；脊髓损伤；脊髓手术，例如脊髓前外侧柱切断术；缺血性病变；脊髓前动脉综合征；延髓外侧综合征；及脊髓空洞症。根据本公开文本的一个优选的实施例中，神经病理性疼痛是一个中央神经病理性疼痛综合征。在一些实施例中，中央神经病理性疼痛综合征是由脊髓损伤和/或脊髓挫伤引起的(见实施例1-3)。根据本公开文本的一个进一步优选的实施例中，神经病理性疼痛是一种的由中枢性疼痛机制弓I起的头部疼痛综合征，如偏头痛或偏头疼痛。在进一步优选的实施例中，神经病理性疼痛是一种外周神经病理性疼痛。在一些实施例中，外周神经病理性疼痛是由慢性压迫损伤或坐骨神经结扎引起的(参见实施例4和5)。根据本公开文本，主要的外周神经病理性疼痛包括一种类型，是选自以下类型的神经病理性疼痛和/或具有选自以下的原因:系统性疾病，例如糖尿病神经病变；药物诱导的病变，例如因化疗引起的神经病变；创伤后综合征和卡压综合征；
神经根和神经节病变；HIV感染后的神经病变；疱疹感染后的神经痛；神经根撕裂；颅神经病变；颅神经痛，例如三叉神经痛；神经性癌性疼痛；幻觉痛；周围神经、神经丛及神经根的压迫；附肿瘤性周围神经病变及神经节病变；癌症治疗的并发症，例如化疗，放射，和外科手术；复杂区域疼痛综合征；类型I病变(以前被称为交感神经反射性营养不良)；及类型II病变(大致相当于灼痛)。在优选的实施例中，用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物是丙二腈酰胺类似物或药学上可接受的盐、溶剂化物，互变异构体或立体异构体。用于治疗神经病理性疼痛综合征的化合物的特定的实施例包括但不限于下列结构的化合物(化学书I至IV):I) HR325:
权利要求
1.用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物，其特征在于所述化合物是丙二腈酰胺类似物。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有化学式:
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有化学式:
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物的互变异构体是酮或烯醇形式，特别是酮形式的2-氰基-3-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酰胺。
5.根据权利要求2至4中任一权利要求的化合物，其中所述化合物的立体异构体是R或S的对映体。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物，其中所述化合物是用于治疗外周和/或外周为主的神经病理性疼痛或中央和/或中央为主的神经病理性疼痛。
7.根据权利要求6的化合物，其中外周为主的神经病理性疼痛是一种选自下列类型的神经病理性疼痛和/或具有选自以下原因的类型: 系统性疾病，例如糖尿病神经病变； 药物诱导的病变，例如因化疗引起的神经病变； 创伤后综合征和卡压综合征； 神经根和神经节病变； HIV感染后的神经病变； 疱疹感染后的神经痛； 神经根撕裂； 颅神经病变； 颅神经痛，例如三叉神经痛； 神经性癌性疼痛； 幻觉痛； 周围神经、神经丛及神经根的压迫；附肿瘤性周围神经病变及神经节病变； 癌症治疗的并发症，例如化疗，放射，和外科手术； 复杂区域疼痛综合征； 类型I病变(以前被称为交感神经反射性营养不良)'及 类型II病变(大致相当于灼痛)；或 而中央神经病理性疼痛是一种具有选自下列原因的类型: 主要是丘脑的脑部病变； 梗塞，例如丘脑梗塞或脑干梗塞； 脑肿瘤或脓肿压迫丘脑或脑干； 多发性硬化症； 由中枢性疼痛机制如偏头痛或偏头疼痛引起的头部疼痛综合征； 劈脑手术，例如在肌肉运动失调的情况下的丘脑切开术； 脊髓病变； 脊髓损伤； 脊髓手术，例如脊髓前外侧柱切断术； 缺血性病变； 脊髓前动脉综合征； 延髓外侧综合征 '及 脊髓空洞症。
8.根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物，其中神经病理性疼痛综合征是带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的)，根性撕脱伤，痛苦的创伤性单神经病变，痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病)，中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成)，手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征，开胸术后综合征，幻觉痛)，和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)、和/或偏头痛或偏头疼痛。
9.根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物，其中所述的神经病理性疼痛是一种由脊髓损伤和/或脊髓挫伤引起的中枢性疼痛综合征。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求的化合物，其中所述的神经病理性疼痛是一种慢性神经病理性疼痛。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求的化合物，其中所述的化合物是在神经系统受到损伤后开始以日1mg-10g/人的剂量服用，优选的是5mg-5g/人，及更优选的是10mg-2g/ 人。
12.用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的药物组合物，包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式或生理功能衍生物形式的任一权利要求1至5中指定的一种化合物，结合药学上可接受的稀释剂或载体，且所述神经病理性疼痛是任一权利要求6至10中指定的神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述化合物具有化学式
14.治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征患者的方法，包括给服治疗有效量的权利要求12或13所述的药物组合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述病人是人类。
16.根据权利要求14或15的方法，其中所述神经病理性疼痛综合征是带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的)，根性撕脱伤，痛苦的创伤性单神经病变，痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病)，中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成)，手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征，开胸术后综合征，幻觉痛)，和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)、和/或偏头痛或偏头疼痛。
17.根据权利要求14或15的方法，其中所述神经病理性疼痛是一种由脊髓损伤和/或脊髓挫伤引起的中枢性疼痛综合征。
18.根据权利要求14或15的方法，其中所述神经病理性疼痛的类型是选自以下原因:系统性疾病，例如糖尿病神经病变；药物诱导的病变，例如因化疗引起的神经病变；创伤后综合征和卡压综合征；神经根和神经节病变；HIV感染后的神经病变；疱疹感染后的神经痛；神经根撕裂；颅神经病变；颅神经痛，例如三叉神经痛；神经性癌性疼痛；幻觉痛；周围神经、神经丛及神经根的压迫；附肿瘤性周围神经病变及神经节病变；癌症治疗的并发症，例如化疗，放射，和外科手术；复杂区域疼痛综合征；类型I病变(以前被称为交感神经反射性营养不良)；主要是丘脑 的脑部病变；梗塞，例如丘脑梗塞或脑干梗塞；脑肿瘤或脓肿压迫丘脑或脑干；多发性硬化症；由中枢性疼痛机制如偏头痛或偏头疼痛引起的头部疼痛综合征；劈脑手术，例如在肌肉运动失调的情况下的丘脑切开术；脊髓病变；脊髓损伤；脊髓手术，例如脊髓前外侧柱切断术；缺血性病变；脊髓前动脉综合征；延髓外侧综合征；及脊髓空洞症。
19.根据权利要求14至18中任一权利要求的方法，其中所述神经病理性疼痛是一种慢性神经病理性疼痛。
20.根据权利要求14至19中任一权利要求的方法，其中所述组合物是在神经系统受到损伤后开始以日Img-1Og/人的剂量服用，优选的是5mg-5g/人,及更优选的是10mg_2g/人。
21.适合于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的一种医疗用试剂盒，包括: (a)打印具有神经系统损害的病人服用化合物的说明书 (b)—种任一权利要求1至5中所指定的化合物,或(C) 一种权利要求12 至13中的药物组合物。
全文摘要
本文提供的是用于治疗神经病理性疼痛及神经病理性疼痛综合征的化合物和药物组合物。
文档编号A61K31/16GK103179962SQ201180051334
公开日2013年6月26日 申请日期2011年10月28日 优先权日2010年10月29日
发明者B·哈斯, G·库普曼斯 申请人:艾格埃克斯制药有限公司