在水溶液中贮存稳定的扑热息痛制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及生产对于氧化稳定的并且基于含水溶剂中的扑热息痛的制剂的方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中将扑热息痛溶解在含水溶剂中，所述含水溶剂包含为氯化钠的等渗剂和为柠檬酸钠的缓冲剂、具有65℃到95℃的温度且具有5.0到6.0的pH，(ii)用惰性气体如氮气置换所述容器中的剩余空气，并且将如此形成的溶液冷却到低于38℃的温度，(iii)在无机械搅拌下向所述溶液添加半胱氨酸盐酸盐，和(iv)在氮气气氛中封闭反应容器并且机械搅拌所述溶液。本发明进一步涉及根据该方法制备的制剂。
【专利说明】在水溶液中贮存稳定的扑热息痛制剂
【技术领域】
[0001]本发明的目的是生产包含扑热息痛的可注射的含水溶液的新方法和基于该方法的制剂。
【背景技术】
[0002]扑热息痛(INN，对乙酰氨基酚或N-(4_羟基苯基)乙酰胺)是在医院中广泛使用的止痛剂和退热剂。期望拥有该有效成分的有用稳定液体药物制剂，用于通过注射(injection)给药,特别是用于静脉内输注(infusion)。
[0003]已知扑热息痛在水溶液中易经历水解以形成对氨基苯酚，所述对氨基苯酚本身易降解为醌亚胺(参见例如 J.E.Fairbrother, “Acetaminophen” in Analytical Profilesof Drug Substances, 1974年,第3卷,第1-109页)。扑热息痛的降解速率随着提高温度和光照而升高。该速率在pH为6的区域中最小(K.T.Koshy等，1961年，J.Pharm.Sc1.50，第 116-118 页)。
[0004]添加缓冲剂和抗氧化剂或自由基清除剂(scavenger)以使溶液中的扑热息痛稳定是已知的实践。
[0005]例如，W002/072 080描述了用于输注的稳定的扑热息痛含水溶液，包括pH为5.5到
6.5的缓冲剂和选自抗坏血酸和带有硫醇官能团的衍生物的抗氧化剂。
[0006]EP0916347公开基于水和醇溶剂的混合物的扑热息痛溶液，包括pH为5.5到5.6的缓冲剂和作为抗氧化剂的偏亚硫酸氢盐。
[0007]EP0859329描述了脱氧方法，通过该脱氧方法使该含水溶剂通过鼓泡到惰性气体如氮气中而脱氧。
[0008]US2004/0054012也描述了脱氧方法，包括将惰性气体如氮气鼓泡通过该水溶液。
[0009]W02008/135601描述了使用高温并且在无氧环境中制备的、用于输注的扑热息痛含水溶液。
[0010]一些现有技术的扑热息痛的稳定可注射溶液具有如下缺点:在生产过程中需要完全不存在氧气。然而，氧气显示出非常容易溶解于水，使得必须保证所述溶液一旦被脱氧，随后在生产过程中的每一个阶段均不与大气空气接触。因此，现有技术的方法需要相当多的时间、护理、和使用专门的设备和/或方案。即使采用所有这些防范，也不能在所有制备步骤过程中保证完全不存在氧气。在甚至痕量的氧气的存在下，也可产生降解产物，该降解产物的量在产品贮存过程中增加，并且最终导致降低的保存限期。
[0011]考虑到现有技术中的问题，本发明的主要目的是提供用于扑热息痛的含水制剂的配方和方法，其可特别地以长期稳定的可注射配制物使用，其解决了所述问题。
【发明内容】
[0012]本发明的一个实施方式涉及生产对于氧化稳定的并且基于含水溶剂中的扑热息痛的制剂的方法，包括如下步骤:[0013](i)在反应容器中将扑热息痛溶解在含水溶剂中，所述含水溶剂包含为氯化钠的等渗剂和为柠檬酸钠的缓冲剂、具有65°C到95°C的温度且具有5.0到6.0的pH，
[0014](ii)用惰性气体如氮气置换所述容器中的剩余空气，并且将如此形成的溶液冷却到低于38°C的温度，
[0015](iii)在无机械搅拌下向所述溶液添加半胱氨酸盐酸盐，和
[0016](iv)在氮气气氛中封闭反应容器并且机械搅拌所述溶液。
[0017]含水溶剂和/或溶液可不用惰性气体吹洗。惰性气体可是氮气或氦气。含水溶剂可具有70°C到90°C并且优选80°C到85°C的温度。含水溶剂可具有5.6到5.7并且优选5.5的pH。所述扑热息痛可以0.25到2%(w/v)的量存在于最终溶液中。氯化钠可以0.5到0.9%(w/v)的量存在于最 终溶液中。柠檬酸钠可以0.05到0.09%(w/v)的量存在于最终溶液中。柠檬酸钠可是无水、一水合、脱水或三水合柠檬酸一钠。扑热息痛可在无机械搅拌下在步骤(i)中添加到含水溶剂中。可在步骤(ii)中通过惰性气体如氮气置换容器中的剩余空气之后，搅动所述溶液。步骤(iv)中的溶液随后可过滤，之后包装到一个或多个小瓶中之前。该小瓶可在真空下封闭。
[0018]本发明的另一实施方式涉及对于氧化稳定的并且基于含水溶剂中的扑热息痛的制剂，包括:
[0019]-0.25% 到 2%(w/v)的扑热息痛，
[0020]-0.5% 到 0.9% (w/v)的氯化钠，
[0021]-0.05% 到 0.09% (w/v)的一水合柠檬酸一钠，
[0022]-0.015%到0.035%(w/v)的一水合半胱氨酸盐酸盐，和
[0023]-注射用水(waterfor injection),
[0024]其中所述制剂的最终pH为5.0到6.0。
[0025]注射用水可不通过用惰性气体鼓泡而脱气。该制剂可根据下文所描述的方法制备。
【具体实施方式】
[0026]除非另有定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域中普通技术人员通常理解的意思相同的意思。在本文中引用的所有出版物都通过引用并入本文。本文中所引用的所有美国专利和专利申请以其全部内容(包括附图)通过引用并入本文。
[0027]整个本申请中，术语“约”用于表示包括确定该数值所使用的设备或方法的误差标准偏差的数值。
[0028]通过端点列举的数值范围包括全部整数和在合适的情况下包括包含在该范围内的分数(例如I到5，当指例如物品的数目时可包括1、2、3、4，并且当指例如浓度时，还可包括1.5、2、2.75和3.80)。列举的端点还包括端点值本身(例如从1.0到5.0包括1.0和
5.0)。
[0029]整个说明书中提及“一个实施方式”或“实施方式”指:结合该实施方式描述的特定的特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在整个说明书的多个位置出现的措辞“在一个实施方式中“或“在实施方式中”不必均指相同的实施方式，但是可指相同的实施方式。而且，在一个或多个实施方式中，特定的特征、结构或特性可以任何合适的方式结合，这对于本领域技术人员从本公开内容中将是清楚的。而且，虽然一些在本文中描述的实施方式包括一些特征，但是不包括包含于其它实施方式中的其它特征，但是不同实施方式的特征的组合应该落在本发明的范围内，并且形成不同的实施方式，这是本领域技术人员将理解的。例如，在所附的权利要求书中，任何所要求的实施方式可以任何组合使用。
[0030]本文中所使用的术语“包括(comprising, comprises, comprised of)” 与“包含(including, includes) ” 或“含有(containing, contains) ” 是同义的，和是包容的(inclusive)或开放的，并且未排除额外的、未列举的单元、要素或方法步骤。将理解:本文中所使用的术语“包括”和“包含”包括术语“由...组成”。
[0031 ] 本发明在第一方面提供对于氧化稳定的并且基于含水溶剂中的扑热息痛的液体制剂。该制剂其特征在于:使扑热息痛在含水溶剂中混合，所述含水溶剂从一开始就具有：65°C到95°C、优选80°C到85°C的温度。所述含水溶剂的pH为5.0到6.0。含水溶剂优选不通过惰性气体如氮气吹洗或鼓泡进行预先脱气。在氮气气氛下，随后将所述溶液冷却到低于38 °C的温度，优选低于38 °C并且等于或大于5 °C、I (TC、15 °C、20°C、25 °C或30°C之后，在无机械搅拌下添加半胱氨酸盐酸盐。所述添加优选是快速的。随后在氮气气氛中搅拌所述混合物，以获得本发明的制剂。
[0032]因此,本发明在第一方面提供生产对于氧化稳定的扑热息痛液体制剂的方法,包括如下步骤:
[0033]i)在反应容器中将扑热息痛溶解在含水溶剂中，所述含水溶剂具有65°C到95°C、优选80°C到85°C的温度并且具有5.0到6.0的pH，
[0034]ii)通过惰性气体如氮气置换所述容器中的剩余空气，并且将如此形成的溶液冷却到低于38 °C的温度，
[0035](iii)在无机械搅拌下向所述溶液添加半胱氨酸盐酸盐，和
[0036](iv)在氮气气氛中封闭反应容器并且对所述溶液进行机械搅拌。
[0037]作为所述方法的结果，提供了对于氧化稳定的扑热息痛液体制剂。
[0038]本发明还涉及可通过本发明的方法获得的液体制剂。
[0039]在第二方面，本发明提供通过以下步骤可获得的对于氧化稳定的扑热息痛液体制剂:
[0040]i)在反应容器中将扑热息痛溶解在含水溶剂中，所述含水溶剂具有65°C到95°C、优选80°C到85°C的温度并且具有5.0到6.0的pH。
[0041]ii)通过惰性气体如氮气置换所述容器中的剩余空气，并且将如此形成的溶液冷却到低于38 °C的温度，
[0042](iii)在无机械搅拌下向该溶液添加半胱氨酸盐酸盐，和
[0043](iv)在氮气气氛中封闭反应容器并且对所述溶液进行机械搅拌。
[0044]因而，用于生产本文限定的制剂的根据本发明的该方法包括:使用特征为从一开始就具有高温(65°C到95°C，优选80°C到85°C )的含水溶剂，冷却步骤(至低于38°C )和添加半胱氨酸盐酸盐。在无机械搅拌如搅动或摇动下添加半胱氨酸盐酸盐。优选迅速添加。上述步骤顺序进行。应该理解为:可存在额外的插入步骤。例如，步骤iv)中提到的溶液可是步骤iii)中的溶液；但是在步骤iii)和步骤iv)之间可以存在其它步骤，如温度变化。[0045]在实施方式中，本发明涉及本文所限定的制剂和方法，其中所述含水溶剂从一开始就具有65°C到95°C、优选70°C到90°C、最优选80°C到85°C的温度。
[0046]在另一实施方式中，本发明涉及如本文所限定的制剂和方法，其中所述含水溶剂具有5.0到6.0、或5.6到5.7、并且优选约5.5的pH。
[0047]在又一个实施方式中，本发明涉及如本文所限定的制剂和方法，其中所述含水溶剂包含水、等渗剂和缓冲剂。所述水优选注射用水。注射用水优选不用惰性气体如氮气或氦气吹洗以除去或减少溶解的氧气。所述含水溶剂优选不用惰性气体如氮气或氦气吹洗以除去或减少溶解的氧气。[0048]含水溶剂可通过在65°C至95°C、优选在70°C到90°C、最优选80°C到85°C的温度下向容器添加注射用水，添加等渗剂(例如氯化钠)和缓冲剂(例如柠檬酸钠)来制备。所述添加优选是快速的。等渗剂和缓冲剂在无机械搅拌下添加。随后用惰性气体(例如氮气或氦气)置换容器中的空气。优选地，随后在惰性气体的压力下封闭所述容器并且放置。如此形成的混合物随后在惰性气体的压力下进行机械搅拌。机械搅拌可进行约5分钟。
[0049]本发明进一步提供如本文所限定的制剂和方法，其中扑热息痛在最终制剂中存在的量(w/v)为0.25%,0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.25至2%，优选为约1%。
[0050]扑热息痛优选在无机械搅拌下添加到含水溶剂中。该添加优选是快速的。随后用惰性气体(例如氮气或氦气)置换容器中的空气。优选地，随后在惰性气体的压力下封闭所述容器，并且放置。如此形成的混合物随后在惰性气体的压力下进行机械搅拌。机械搅拌可进行约5分钟。在该时间过程中，可使所述容器冷却到步骤(ii)所限定的温度。
[0051]为了提高扑热息痛液体制剂的稳定性，并因此克服上述缺点，本发明提供这样的方法和制剂，其避免在一开始就使含水溶剂中的氧气减到最小，而通过控制温度的制备而除去或减少氧气，其中在冷却到小于38°C，优选小于38°C且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、或30°C的温度之前，温度初始设置并且维持在65°C至95°C内、优选在80°C至85°C内，并且在所述冷却步骤之后添加半胱氨酸盐酸盐。因此本发明在第一方面提供基于扑热息痛的对于氧化稳定的液体制剂，同时所述制剂能保存延长的时间，其特征在于:所述扑热息痛在具有65°C到95°C、优选80°C到85°C的温度和5.0到6.0的pH的含水溶剂中混合，将所述溶液冷却到小于38°C、优选小于38°C并且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C或30°C的温度，并且在无机械搅拌下添加半胱氨酸盐酸盐。
[0052]不必要从一开始就用惰性气体如氮气或氦气对含水溶剂进行吹洗或鼓泡。如在现有技术中所理解的，用惰性气体如氮气或氦气吹洗除去或减少溶解的氧气。根据本发明的一个方面，用于步骤i)的含水溶剂不用惰性气体如氮气进行吹洗或鼓泡。在步骤i)之前可不存在含水溶剂的吹洗，或在步骤i)过程中可不存在含水溶剂的吹洗，或在步骤i)之后可不存在如此形成的溶液的吹洗。优选地，在步骤i)之前、过程中和之后不存在吹洗。在添加扑热息痛之后和在添加半胱氨酸盐酸盐之后，用氮气置换反应容器中的空气。氮气优选加压。最后，小瓶的装填和包装也可在添加惰性气体如氮气的条件下发生。最终溶液可包括痕量的溶解的氧气。尽管这样，扑热息痛仍然对于延长的时间是抗降解的。
[0053]本发明涉及如本文所限定的制剂和方法，其中所述含水溶剂包含水、等渗剂和缓冲剂。含水溶剂可具有或可不具有低浓度的溶解的氧气，即，不需要用惰性气体如氮气吹洗含水溶剂。
[0054]缓冲剂可选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂和醋酸盐缓冲剂，优选选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂或这些缓冲剂的混合物。最优选地，所述缓冲剂是柠檬酸一钠(C3H4OH (COOH) 2C00Na)。柠檬酸一钠可是无水的、或可是一水合物、二水合物或三水合物。
[0055]有利地，柠檬酸盐缓冲剂的使用避免对于使用碱(例如NaOH)和/或酸(例如HCl)的PH调节的需求。因此，该方法可没有使用碱(例如NaOH)和/或酸(例如HCl)的pH调节步骤。该制剂可没有碱(例如NaOH)和/或酸(例如HCl)。
[0056]在最终制剂中，缓冲剂尤其是柠檬酸一钠的量(w/v)可为0.05%、0.07%、0.1%、0.15%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.05%至0.1%，优选为约0.07%。缓冲剂:扑热息痛(例如柠檬酸钠:扑热息痛)的质量比(w/w)优选为0.05到0.1:1，优选地 0.07:1。
[0057]当缓冲剂是无水柠檬酸一钠时，在最终制剂中的量(w/v)可是0.04%、0.05%、0.06%,0.07%,0.09%,0.10%,0.14%,0.15%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.05%到0.1%,优选地约0.06%ο 一水合柠檬酸一钠:扑热息痛的质量比(w/w)例如优选为0.04 IlJ 0.8:1,优选地约 0.06:1ο
[0058]当缓冲剂是一水合柠檬酸一钠时，在最终制剂中的量(w/v)可是0.05%,0.07%、0.10%,0.15%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.05%到0.1%，优选地约0.07%。一水合柠檬酸一钠:扑热息痛的质量比(w/w)例如优选为0.05到0.1:1,优选约0.07:1。
[0059]当缓冲剂是二水合柠檬酸一钠时，在最终制剂中的量(w/v)可是0.05%、0.08%、0.010%,0.11%,0.15%、0.16%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.05%到0.1%，优选地约0.08%。一水合柠檬酸一钠:扑热息痛的质量比(w/w)例如优选为0.05到0.1:1，优选约 0.08:1。
[0060]当缓冲剂是三水合柠檬酸一钠时，在最终制剂中的量(w/v)可是0.05%,0.06%、0.07%,0.08%,0.10%,0.12%、0.15%、0.17%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.05%到0.1%，优选地约0.08%。一水合柠檬酸一钠:扑热息痛的质量比(w/w)例如优选为0.05 到 0.1:1，优选约 0.08:1。
[0061]优选地，柠檬酸钠:扑热息痛的摩尔比是0.455:1。柠檬酸钠优选柠檬酸一钠无水物，一水合物、二水合物或三水合物。
[0062]用于注射的本发明的制剂进一步包括等渗剂，用于形成在生理盐水的渗透压力附近的渗透压力。在本文中也作为等渗剂提及的等渗剂可是多元醇、糖、具有2到10个碳原子的直链或环状葡萄糖醇，所述葡萄糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖和甘油。该等渗剂可选自氯化钠和葡萄糖。优选的等渗剂是氯化钠。在最终制剂中，等渗剂尤其是氯化钠的量(w/v)可是0.5%、0.7%、1%、1.5%，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选
0.5%到1%,优选地约0.7%ο等渗剂:扑热息痛(例如氯化钠:扑热息痛)的质量比(w/w)优选为0.5到1:1，优选为0.6到0.8:1，优选为0.7:1。
[0063]在优选实施方式中，所述含水溶剂包含水、等渗剂和缓冲剂，其中等渗剂是氯化钠并且缓冲剂是柠檬酸钠。优选地，在最终制剂中柠檬酸钠的量为约0.07%(w/v)，并且在最终制剂中氯化钠的量是0.7%(w/v)。更特别地，无水柠檬酸一钠的量优选为约0.06%,或一水合柠檬酸一钠的量优选为约0.07%,或二水合柠檬酸一钠的量优选为约0.08%,或三水合柠檬酸一钠的量优选为约0.08%ο
[0064]在所述条件下将半胱氨酸盐酸盐添加到扑热息痛溶液中以作为抗氧化剂。半胱氨酸盐酸盐优选为一水合物。在将该溶液冷却到小于38°C，优选小于38°C并且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、或30°C的温度之后添加半胱氨酸盐酸盐；优选地，在这样的冷却之后立即添加。该添加优选是快速的。冷却可是或不是主动的，如包括冷却装置。优选地，将该溶液静置冷却到环境温度。在无机械搅拌如搅动或摇动下添加半胱氨酸盐酸盐，以防止氧气进入该溶液。
[0065]在添加半胱氨酸盐酸盐之后，随后用惰性气体(例如氮气或氦气)置换所述容器中的空气。优选地，随后在惰性气体的压力下封闭所述容器，并且放置。如此形成的混合物随后在惰性气体的压力下进行机械搅拌。机械搅拌可进行约5分钟。优选地，在机械搅拌过程中，将该溶液静置冷却到环境温度。
[0066]半胱氨酸盐酸盐:扑热息痛的质量比(w/w)是0.010到0.040:1，优选0.020到0.030:1,优选0.025:1。例如，在如本文所限定的制剂和方法中，半胱氨酸盐酸盐在最终制剂中的存在量为 0.010%, 0.015%, 0.020%, 0.025%, 0.030%, 0.035%, 0.040%, 0.050%、0.075%(w/v)，或任何两个上述数值之间的范围内的数值，优选0.015%到0.05，优选为约0.025% (w/v)。
[0067]在步骤iv)之后，将所获得的溶液过滤。典型地，过滤在过滤单元中发生。过滤步骤可不进行温度调节。优选在小于38°C的温度下发生。为此可采取预防措施，以用惰性气体如氮气置换过滤单元中的空气，该气体最后在压力下施加到过滤单元，以驱动溶液穿过过滤膜。最后，小瓶的装填和包装也可在添加惰性气体如氮气的条件下发生。所述小瓶可在真空下封闭。这些瓶子随后在121°C下消毒15分钟。
[0068]本发明的制剂通常如下制备。首先，通过在5到6的pH下并且优选在约5.5的PH下将适用于注射的水(WFI)、缓冲剂和等渗剂混合到一起来制备含水溶剂或溶液。任选地，可存在一种或多种其它可与水混溶的溶剂和/或表面活性剂。然后，在反应容器中，将扑热息痛混合到含水溶剂中，该溶剂具有65°C到95°C，优选80°C到85°C的温度。在添加扑热息痛之后，用氮气取代反应容器中的空气，并且在氮气压力下放置。搅动该反应。将该溶液冷却到小于38 °C，优选小于38 °C并且等于或大于5 °C、I (TC、15 °C、20°C、25 °C、或30°C的温度。一旦冷却，在无机械搅拌下添加一水合半胱氨酸盐酸盐。封闭该反应容器，在使用过滤的(优选使用0.22 μ m过滤器过滤)氮气的氮气气氛下放置，并且进行机械搅拌。该溶液的pH为5.0到5.0，优选5.4到5.6。
[0069]本发明还涉及可经由该方法获得的如上所限定的制剂。
[0070]该方法的重要优点包括:将扑热息痛混合到具有65°C到95°C、优选80°C到85°C的温度的含水溶剂中，将如此形成的溶液冷却到小于38°C，优选小于38°C并且等于或大于5 °C、10°C、15 °C、20°C、25 °C或30°C的温度，和在无机械搅拌下添加半胱氨酸盐酸盐。不需要使用例如氮气吹洗含水溶剂的氧气。实际上，在所有制备步骤如溶液的过滤过程中和在填充到小瓶过程中，都不能保证完全不存在氧气。在存在甚至痕量氧气的条件下，可产生两种降解产物:[0071]-由于在消毒过程中的热作用，可形成扑热息痛的二聚物。该二聚物是降解产物。在该产品的贮存期间，该二聚物也显著增加。
[0072]-在产品的贮存期间还产生扑热息痛通过氧化的其它未知的降解产物。
[0073]由于步骤，特别是所述温度、冷却和半胱氨酸的组合，在消毒过程中避免了二聚物的形成，并且还避免了在贮存过程中其含量的增加。因此，本发明的制剂在如下范围内与现有技术中的那些不同:提高了稳定性，避免了二聚物形成和其它杂质的形成。由此，提高了该产品的保存限期。
[0074]作为抗氧化剂的半胱氨酸盐酸盐避免扑热息痛通过氧化的未知降解产物的产生。其在小于38 V，优选小于38 V并且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、或30°C的温度下添加，以避免半胱氨酸盐酸盐在较高温度下的降解。
[0075]与常规使用的缓冲体系如磷酸盐比较，使用柠檬酸钠作为缓冲剂进一步延长保存限期。
[0076]本发明在以下实施例中进行更详细的描述，这些实施例是以非限制性说明给出的。在这些实施例中，温度是室温或用摄氏温度表示，并且压力是大气压力。使用的水和所有试剂均是可注射等级的。
[0077]而且，所有实施例形成本发明不可分割的部分，就像包括该实施例的该说明书的任何特征(所述特征相对于任何现有技术而言是新的)，是以一般特性而不是以实施例的具体特征的形式。
[0078]实施例
[0079]1.本发明液体药物制剂 的制备
[0080]通过将扑热息痛混合到注射用水、缓冲剂(柠檬酸一钠H2O)和等渗剂(氯化钠)的溶液中，过滤并且填充玻璃小瓶或瓶子而制备制剂。然后可将这些瓶子在121°C下消毒15分钟。
[0081]制剂I
【权利要求】
1.生产对于氧化稳定的并且基于含水溶剂中的扑热息痛的制剂的方法，包括如下步骤: (i)在反应容器中将扑热息痛溶解在含水溶剂中，所述含水溶剂包含为氯化钠的等渗剂和为柠檬酸钠的缓冲剂、具有65°C到95°C的温度且具有5.0到6.0的pH， (ii)用惰性气体如氮气置换所述容器中的剩余空气，并且将如此形成的溶液冷却到低于38 °C的温度， (iii)在无机械搅拌下向所述溶液添加半胱氨酸盐酸盐，和 (iv)在氮气气氛中封闭反应容器并且机械搅拌所述溶液。
2.根据权利要求1的方法，其中所述含水溶剂和/或溶液不用惰性气体吹洗。
3.根据权利要求2的方法，其中所述惰性气体是氮气。
4.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中所述含水溶剂具有70°C到90°C、优选80°C到85°C的温度。
5.根据权利要求1到4中任一项的方法，其中所述含水溶剂具有5.6到5.7、优选5.5的pH。
6.根据权利要求1到5中任一项的方法，其中扑热息痛以0.25%到2%(w/v)的量存在于最终溶液中。
7.根据权利要求1到6 中任一项的方法，其中氯化钠以0.5%到0.9%(w/v)的量存在于最终溶液中。
8.根据权利要求1到7中任一项的方法，其中柠檬酸钠以0.05%到0.09%(w/v)的量存在于最终溶液中。
9.根据权利要求1到8中任一项的方法，其中柠檬酸钠是无水、一水合、二水合或三水合柠檬酸一钠。
10.根据权利要求1到9中任一项的方法，其中半胱氨酸盐酸盐是一水合物形式，并且以0.015%到0.035%(w/v)的量存在于最终溶液中。
11.根据权利要求1到10中任一项的方法，其中在无机械搅拌下向步骤(i)中的含水溶剂添加扑热息痛。
12.根据权利要求1到11中任一项的方法，其中在步骤(ii)中通过惰性气体如氮气置换容器中的剩余空气之后，搅动所述溶液。
13.根据权利要求1到12中任一项的方法，其中将步骤(iv)中的溶液随后过滤，之后包装在一个或多个小瓶中。
14.根据权利要求13的方法，其中所述小瓶在真空下封闭。
15.对于氧化稳定的并且基于含水溶剂中的扑热息痛的制剂，包括: -0.25%到2%(w/v)的扑热息痛， -0.5%到0.9% (w/v)的氯化钠， -0.05%到0.09% (w/v)的一水合柠檬酸一钠， -0.015%到0.035% (w/v)的一水合半胱氨酸盐酸盐，和 -注射用水， 其中该制剂的最终pH为5.0到6.0。
16.根据权利要求15的制剂，其中注射用水未通过用惰性气体鼓泡而脱气。
17.根据权利要求15或16的 制剂，根据权利要求1到14中任一项的方法制备。
【文档编号】A61K9/00GK103476395SQ201180069996
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2011年2月10日 优先权日:2011年2月10日
【发明者】K.阿尔丹达奇亚塔西 申请人:尼奥根公司