作为raf激酶抑制剂的稠合三环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供某些稠合三环化合物及其盐、组合物和使用方法。
【专利说明】作为RAF激酶抑制剂的稠合三环化合物
[0001]本说明书公开了稠合三环化合物，包含至少一种所述稠合三环化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本说明书所公开的某些三环化合物可以用于抑制Raf激酶和治疗由其介导的病症。
[0002]Raf/MEK/ERK通路对于细胞的存活，生长，增殖和肿瘤的形成有积极性作用(Zebisch 等人.，Curr Med Chem.14 (5): 601-623，2007; Roberts 和 Der, 0ncogene26 (22):3291-3310, 2007;Montagut 和 Settleman, Cancer Lett.283(2):125-134，2009)。Raf/MEK/ERK信号转导通道的激发可以在配体连接到与膜结合的受体酪氨酸激酶后产生。GTP结合的RAS被激活后，可以促进Raf家族蛋白(A-Raf，B-Raf和Raf 1，以前被称作C-Raf)的活化(Wellbrock 等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.5:875-885，2004)。据报道，Raf/MEK/ERK信号通道中各种RAS GTP酶和B-Raf激酶的突变都可组成性激活MAPK通道，从而导致细胞分化和存活量的增加(Bos, Cancer Res.49:4682-4689，1989;Hoshino et al., Oncogene.18(3):813-822, 1999)。例如，据报道，在很大比例的人黑色素瘤和甲状腺瘤中发现 T B-Raf 突变(Davies 等人,Nature417:949-954，2002) (Cohen 等人，J.Nat.CancerInst.95 (8):625-627, 2003;Kimura 等人,Cancer Res.63(7):1454-1457, 2003;Pollock和 Meltzer, Cancer Cell2:5-7，2002)。而且，据报道，在 Barret 腺癌(Garnett 等人,Cancer Cell6:313-319，2004; Sommerer 等人,0ncogene23 (2): 554-558，2004)、乳腺癌(Davies et al.，Nature417:949-954，2002),宫颈癌(Moreno-Bueno 等人，Clin.CancerRes.12(12):365-3866, 2006)，胆管癌(Tannapfel 等人，Gut.52(5):706-712，2003),恶性胶质癌(Knobbe 等人,Acta Neuropathol.(Berl.).108(6):467-470, 2004),结肠直肠癌(Yuen 等人，Cancer Res.62 (22):6451-6455，2002;Davies 等人，Nature417:949-954,2002)，胃癌(Lee 等人，0ncogene22 (44):6942-6945)，肺癌(Brose 等人，Cancer Res.62 (23):6997-7000，2002)，卵巢癌(Russell 和McCluggage, J.Pathol .203(2):617-619, 2004;Davies 等人，Nature417:949-954，2002)，膜腺癌(Ishimura 等人,Cancer Lett.199(2): 169-173, 2003),前列腺癌(Cho 等人,Int.J.Cancer.119(8): 1858-1862，2006)和血液癌症(Garnett 和 Marais, CancerCell6:313-319, 2004)中发现了频率低但仍显著的B-Raf突变。这些报道表明，B-Raf是人体癌症中最经常出现的突变基因之一。基于临床前靶标确认、流行病学和成药性，B-Raf激酶可以代表一类很好的可以治疗癌症的靶标。
[0003]已经讨论了 RAF激酶抑制剂在破坏肿瘤细胞生长中的用途，以及治疗癌症如黑色素瘤，结肠直肠癌包括大肠结肠癌，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌和乳腺癌(Crump, Current Pharmaceutical Design8:2243-2248，2002;Sebastien 等人,Current Pharmaceutical Design8:2249-2253，2002)，和 / 或治疗或者预防与由缺血事件造成的神经元退化相关的疾病，包括在心搏停止后的脑缺血，中风和多发梗塞性痴呆。还讨论了 Raf激酶抑制剂在脑缺血性事件后的用途，主要来自于头部受伤、外科手术和 / 或分娩期(York 等人，Mol.and Cell.Biol.20 (21): 8069-8083, 2000; Chin等人，Neurochem.90:595-608，2004)和多囊性肾病(Nagao 等人，KidneyInt.63(2):427-437, 2003)。
[0004]此外，某些高增生疾病的特征是Raf激酶功能的过度活化，比如，这种活化来自于蛋白质的突变或过度表达。因此，Raf激酶抑制剂在高增生疾病如癌症的治疗中是非常有用的。
[0005]一些小分子的B-Raf激酶抑制剂正在被开发用于抗癌治疗。Nexavar? (索拉菲尼的甲苯磺酸盐)是一种多重激酶抑制剂，其中包括抑制B-Raf激酶，Nexavar?已被批准
用于治疗患有晚期肾癌和不可手术切除的肝癌病人。其它的Raf抑制剂也已经被公开或进入了临床试验，例如 SB-590885，RAF-265, PLX-4032，GSK2118436 和 XL-281。
[0006]还有一些其他的B-Raf抑制剂。参见如美国专利申请公开2006/0189627，美国专利申请公开2006/0281751，美国专利申请公开2007/0049603，国际专利申请公开W02007/002325,国际专利申请公开W02007/002433,国际专利申请公开W003/068773，国际专利申请公开W003/068773和国际专利申请公开W02007/013896。
[0007]某些含氮杂芳基取代的芳香基双环化合物已经被确定为Raf抑制剂。参见如国际专利申请公开W02007/067444和美国专利申请公开2010/0197924。
[0008]还确定了某些Raf激酶抑制剂。参见如国际专利申请公开W02005/062795，国际专利申请公开W02008/079906,国际专利申请公开W02008/079909,国际专利申请公开W02006/066913,国际专利申请公开2008/028617和国际专利申请公开W02009/012283。
[0009]本说明书中公开的化合物可以抑制Raf激酶如B-Raf激酶。本发明提供至少一种化合物，其选自于式I化合物:
[0010]
【权利要求】
1.至少一种化合物，其选自式I化合物:
2.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(II)化合物
3.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(III)化合物
4.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(IV)化合物
5.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其选自式(V)化合物
6.至少一种化合物，其选自下列的化合物:
7.根据权利要求1所述的至少一种化合物，其所具有的Raf抑制活性对应于在Raf酶试验中IC5tl值为10 μ M或者更低。
8.—种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体，和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。
9.治疗对抑制Raf激酶有应答的癌症的方法，所述方法包括向对其有确定需要的对象给药有效量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物来抑制所述Raf激酶。
10.一种制备用于抑制Raf激酶活性的药物的方法，所述方法包括将权利要求1-6中任一项的至少一种化合物包含到所述药物中。
【文档编号】A61K31/4353GK103596926SQ201180069798
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2011年12月31日 优先权日:2011年12月31日
【发明者】周昌友, 王韶辉, 张国良 申请人:百济神州有限公司