一种制备培美曲塞盐的方法
【专利摘要】本发明提供一种培美曲塞盐的制备方法，包含以下步骤：(a)将如下式(II)所示化合物或其酸式盐与碱性水溶液在不高于10℃的温度下反应，以得到含有培美曲塞盐的第一混合物，其中，式(II)所示化合物的R1与R2独立为C1～C6烷基；(b)自所述第一混合物中分离出培美曲塞盐。
【专利说明】一种制备培美曲塞盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备培美曲塞盐的方法，具体的，涉及一种制备培美曲塞二钠盐的方法。
技术背景
[0002]培美曲塞与其盐类是熟知的抗叶酸与抗肿瘤药剂，其化学名称为
(S)-2-[4-[2-(4-氣基-2-氧基-3, 5, 7-二氣双环[4.3.0]九-3,8,10-二稀-9-基)乙
基]苯甲酰基]氨基戊二酸，其化学结构如下所示:
【权利要求】
1.一种制备培美曲塞盐的方法，包含以下步骤: (a)将下式(II)所示化合物或其酸式盐与碱性水溶液在不高于10°C的温度下反应，得到含有所述培美曲塞盐的第一混合物；
2.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括， (bl)将有机反溶剂加入步骤(a)所述第一混合物中，得到第二混合物； (b2)将所述第二混合物的pH值调整至约6.5到约9.5，得到第三混合物； (b3)从所述第三混合物中分离出所述培美曲塞盐。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述步骤(bl)-(b2)是在不高于10°C下反应。
4.权利要求2所述的方法，其中，所述步骤(bl)-(b2)是在不高于5°C下进行反应。
5.权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)是在不高于5°C下进行反应。
6.权利要求2所述的方法，其中，所述有机反溶剂选自异丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、THF和其组合。
7.权利要求1所述的方法，其中，所述酸式盐是选自P-TSA盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、连二磷酸盐、氢碘酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、苦杏仁酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马尿酸盐或其组合。
8.权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)使用所述式(II)化合物的p-TSA盐。
9.权利要求1所述的方法，其中，所述R1与R2分别为乙基
10.权利要求1所述的方法，其中，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。
11.权利要求1所述的方法，其中，所述培美曲塞盐为培美曲塞二钠盐。
12.权利要求1所述的方法，其还包含将所述步骤(b)所分离出的培美曲塞盐在15到30°C下重结晶的步骤。
13.权利要求12所述的方法，其中，所述重结晶是在水和有机反溶剂中进行。
14.一种制备下式(III)所示化合物的方法，
15.权利要求14所述的方法，其中，步骤(a)-(c)在不高于10°C下进行。
【文档编号】A61K31/519GK103459392SQ201180069561
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2011年3月25日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】陈尚鸿, 林煌雄 申请人:台湾神隆股份有限公司