专利名称：一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药领域，涉及ー种可以用于动物腐蹄病治疗的ー种药物新剂型，特别涉及一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物及其制备方法。
背景技术：
腐蹄病是动物养殖生产过程中的常见病和多发病，在我国各地表现出较高的发病率。主要原因是因为蹄部长期浸泡在粪尿中，致使蹄部角质软化，感染坏死杆菌，促成蹄间腐烂所致。动物表现行走和运步困难，长时间卧地不起，活动能力降低，患蹄常抬起，摄食不便，争抢不过同槽其他健康动物，久而久之会严重消痩，影响动物的生产能力。地面的石块、 铁钉等异物会造成蹄部损伤，如不及时清理，也容易引发本病。本病在牛、马、驴等动物较为常见。松馏油是以松科松属植物松树或杜仲的木材经干馏得到的棕黑色浙青状液体，极粘稠，带焦性。主要产地为我国东北的黑龙江省，主要成分为松节油、木榴油、ニ甲苯、醋酸、 萘、愈创木酚等多种化合物。我国1953年版《中国药典》和英国、捷克及澳大利亚等国的药典对其均有收载。因其具有溶解角质、止痒、消炎、收敛和促进吸收等作用，兽医临床常用于治疗动物腐蹄病。本发明以松馏油为主要活性成分，辅以其他抗菌、消炎、驱虫等药物，使松馏油的疗效增強，疗程缩短。目前临床上使用的松馏油制剂主要为软膏剂和复方制剂。软膏剂主要成分为松馏油和使药性温和的凡士林等。复方制剂包括松馏油糊剂、复方膏剂和酊剂等。松馏油糊剂主要成分为松馏油、氧化锌等；复方膏剂主要成分为松馏油、硫磺、苯酚、樟脑和凡士林等； 而酊剂主要成份为松馏油、水杨酸和一些抗生素。无论是软膏剂还是各种复方制剂，都存在透皮率低下，生物利用度低，药物稳定性不理想等缺点。兽医临床上也常常使用松馏油原液治疗动物腐蹄病，但原液极粘稠，使用很不方便，药液利用率不高，局部刺激作用较强。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的是提供一种透皮率高，生物利用度好，稳定性高，药性温和的用于治疗腐蹄病的纳米乳药物。该纳米乳药物使用安全、无毒副作用。实现上述发明目的的技术方案是本发明一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物，它是由下列组分的原料組成松馏油0. 1% 10. 0%
肉桂醛 0. 1% 6. 0%香芹酚0. 1% 6. 0%樟脑油0. 1% 5. 0%
丙酸氯倍他索 0. 01% 0. 1%表面活性剂18. 0% 35. 0%助表面活性剂0 7. 0%
余量为蒸馏水
上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物的优选配比
松馏油0.1% 9.0%肉桂醛0.1% 5.0%香芹酚0.1% 5.0%樟脑油0.1% 4.5%丙酸氯倍他索0. 01% --0.08%
表面活性剂19. 0% 34. 0%
助表面活性剂0 6. 5%
余量为蒸馏水
上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物的最佳配比为
松馏油5.0%
肉桂醛0. 5%
香芹酚0. 5%
樟脑油0. 2%
丙酸氯倍他索0. 05%
聚氧乙烯(40 )氢化蓖麻油(RH-40 )20. 0%
聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40)7. 0%
无水乙醇4.0%
蒸馏水62. 75%
在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剤。 非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，0/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8 18之间，考虑到制备エ艺的简单性，即納米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10 15之间的液态非离子型表面活性剤。可选用的表面活性剂有聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH-40)和聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40)中的ー种或两种混合物。纳米乳的形成常需要有辅助表面活性剂的作用，因为助表面活性剂可以协助表面活性剂降低界面张力，降低表面活性剂分子之间的排斥力，増加界面流动性，减少纳米乳形成时的界面弯曲能，使纳米乳自发形成。由于醇类能提高纳米乳的载药量，增大药物溶解度，所形成的纳米乳区范围大，所以，本組合物选用醇类作为助表面活性剤，优先选用无水乙醇。本发明中的助表面活性剂不是本纳米乳組合物的必要成分，在助表面活性剂为零的情况下，也可以形成本纳米乳。本发明以松馏油、肉桂醛、香芹酚、樟脑油和丙酸氯倍他索作为组合，是因为松馏油具有较强的溶解角质、止痒、消炎和促进吸收等的作用，临床实践证明，在动物腐蹄病的治疗中效果理想；肉桂醛具有较好的杀菌作用，且无毒副作用，对大肠杆菌、金黄色葡萄菌、 白色葡萄球菌、肺炎球菌、产气杆菌、等均有抑制作用，且对革兰氏阳性菌杀菌效果显著，还可以通过破坏真菌細胞壁，使药物渗入真菌細胞内，破坏细胞器而起到抗真菌的作用，用在本配方中可以预防和治疗患部感染；香芹酚具有抗氧化、抗菌、驱虫和防腐作用，可以对肉桂醛的功效进行补充，防止患部感染；樟脑油内含樟脑，具有除湿杀虫、消肿止痛、收敛防腐和局麻作用，特別是其驱虫作用可防止苍蝇、蚊虫等在疮ロ处产卵、摄食等；丙酸氯倍他索为糖皮质激素类药，具有显著的抗炎作用，外用时可降低血管通透性，减少血浆渗出和細胞浸润，抑制白細胞向炎症区域的游走和吞噬，稳定溶酶体膜，防止溶酶体内各种酸性水解酶和蛋白酶类的释放，阻止血浆和组织蛋白分解产物的产生和释放，从而减少这些致炎物质对细胞的刺激，抑制炎症病理过程，并对结缔组织增生具有抑制作用，抗炎效果明显；上述药物组合后，作用协同，疗效增强。本发明经透射电子显微镜检測，液滴直径分布在1 IOOnm之间，外观为透明的液体，具有良好的稳定性
1、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。本纳米乳液经储藏后，经稀释检验外观持久澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情况，则说明经时稳定性好。2、热贮稳定性
将本纳米乳液置于试管，密封，置于50°C恒温箱中贮存14天，该液热贮后经稀释检验外观澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情況，说明热贮稳定性良好。3、抗冷冻稳定性
将本纳米乳液在冰箱中-10°c保存一周后。恢复至室温。该纳米乳液由固态融化为液态，经稀释检验外观仍澄清透明，且放置一周后继续检验，未发现浑浊或沉淀等破乳情況， 表明抗冷冻性良好。4、加速稳定性
将本纳米乳液置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，经稀释检验仍澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情況。5、光照稳定性
将本纳米乳液分装于玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于ld、3d、5d、10d取样。结果表明，本纳米乳液仍保持澄清透明，无浑浊或分层等破乳情況，表明光稳定性良好。本发明的一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物具有治疗动物腐蹄病的功效。用法根据患部面积直接涂抹或喷洒于洗浄的患处。本发明的一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物与现有技术相比，具有以下优点
1)热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；
2)使用更加方便。本纳米乳可以制成喷剂使用，与市场上现有的膏剂、酊剂等相比，更易受养殖户接受；
3)良好的透皮功效。本纳米乳滴粒径在广IOOnm之间，可以透过表皮进入更深层组织，从而使止痒、消炎、收敛和促进炎性产物吸收的作用更明显；
4)提高了松馏油的溶解性，延缓松馏油的消退时间，提高了生物利用度；5)药性温和，降低了松馏油原药对皮肤的刺激性；
6)方法エ艺简单，适合规模化生产。
具体实施例方式以下通过药物刺激实验和药效对比试验来进ー步阐述本发明所述药物的有益效
ο试验例1 一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物的皮肤刺激实验
选取健康家兔10只，随机分为两组，每组5只。第一组进行点眼刺激实验，5只家兔分别采用生理盐水、1%、3%、5%和10%浓度的本发明纳米乳液各0. Iml进行点眼观察，每只家兔左右眼各滴0. 05ml(—滴药液)，于点眼后3h、6h、12h和24h进行观察记录，结果所有家兔均未出现明显的刺激性反应，眼睑未充血发红，眼球内无异常分泌物；第二组进行皮肤刺激性实验，选取家兔腹部皮肤约5cmX 5cm面积，用脱毛剂进行脱毛处理，使皮肤完全裸露，再用生理盐水洗去多余的脱毛剤，5只家兔分别采用生理盐水、1%、3%、5%和10%浓度的本发明纳米乳液处理，用无菌棉签蘸取适量乳液均勻涂抹在脱毛处的皮肤(勿用力过猛擦烂皮肤)， 毎日一次，连续涂抹一周，末次涂抹后于:3h、6h、12h,24h和4 观察皮肤状況，以红、肿、热、 痛为判断标准，并记录結果。结果所有实验家兔皮肤未出现发红、发肿、发热体征，用力触摸涂药处家兔无痛表现，各组之间无差异。结果表明皮肤对本发明的用于治疗腐蹄病的纳米乳药物耐受性良好，无不良刺激反应。试验例2 —种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物治疗牛腐蹄病药效与其他制剂的对比试验
将30只患有近似程度腐蹄病的黒白花奶牛随机分为对照组、松馏油膏剂组和本纳米乳組合物组三組，每组10只。30只奶牛病蹄在治疗前都进行相同步骤的蹄面处理，包括死皮结痂等坏死组织的去除，蹄面的清洗等。将病牛隔离饲养，厩舎要求地面干净不潮无坚硬异物，通风良好，有充足光照。三組病牛均在同等条件下饲养和治疗。对照组10只每日采用生理盐水喷洒后用纱布外包；松馏油膏剂组10只每日采用软膏剂敷后用纱布外包；本纳米乳組合物组10只采用和软膏剂组相同的方法对蹄面喷洒后用纱布外包。所有病牛每3 天换药一次，毎次都进行效果观察对比，疗程设定为15天。表1本发明的纳米乳組合物与松馏油软膏剂药效对比试验结果
权利要求
1.一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物，其特征在于由下列组分的原料組成松溜油0. 1% 10. 0%、肉桂酸0. 1% 6. 0%、香芹酚0. 1% 6. 0%、樟脑油0. 1% 5. 0%、 丙酸氯倍他索0. 01% 0. 1%、表面活性剂18. 0% 35. 0%、助表面活性剂0 7. 0%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%;所述的表面活性剂是聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚氧乙烯醚蓖麻油中的任ー种或两种混合物；所述的助表面活性剂是无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的用于治疗腐蹄病的纳米乳药物，其特征在干，由下列组分的原料組成松溜油0. 1% 9. 0%、肉桂酸0. 1% 5. 0%、香芹酚0. 1% 5. 0%、樟脑油0. 1% 4. 5%、 丙酸氯倍他索0. 01% 0. 08%、表面活性剂19. 0% 34. 0%、助表面活性剂0 6. 5%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的用于治疗腐蹄病的纳米乳药物，其特征在干，由下列组分的原料組成松馏油5. 0%、肉桂醛0. 5%、香芹酚0. 5%、樟脑油0. 2%、丙酸氯倍他索0. 05%、聚氧乙烯 (40)氢化蓖麻油(RH-40) 20. 0%、聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40) 7. 0%、无水乙醇4. 0%、蒸馏水 62. 75%。
4.根据权利要求1所述的用于治疗腐蹄病的纳米乳药物，其特征在干，该纳米乳的粒径在1 IOOnm之间。
5.权利要求1所述的用于治疗腐蹄病的纳米乳药物的制备方法，其特征在干，包括以下步骤1)按配方准确称取表面活性剤、助表面活性剤、松馏油、肉桂醛、香芹酚、樟脑油、丙酸氯倍他索和蒸馏水，备用；2)将所述量的松馏油、肉桂醛、香芹酚、樟脑油混合并充分搅拌均勻，再将所述量的丙酸氯倍他索溶于其中，待完全溶解后作为油相；3)将所述量的表面活性剂和助表面活性剂加入到油相中并搅拌均勻；4)将所述量的蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相、表面活性剂和助表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，直至体系呈透明的液体，即得ー种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗腐蹄病的纳米乳药物，该纳米乳粒径在1~100nm之间，由下列组分的原料组成松馏油0.1%～10.0%、肉桂醛0.1%～6.0%、香芹酚0.1%～6.0%、樟脑油0.1%～5.0%、丙酸氯倍他索0.01%～0.1%、表面活性剂18.0%～35.0%、助表面活性剂0～7.0%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。该纳米乳具有溶解角质、止痒、消炎、收敛、局部消毒防腐及促进吸收等作用，主要用于治疗动物腐蹄病。本发明增加了药物的溶解度，提高了药物稳定性和生物利用度，减少了药物用量，透皮率高于膏剂等普通剂型，且成本低廉，在兽药领域有广阔的市场前景。
文档编号A61P31/04GK102552339SQ20121000607
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者欧阳五庆, 欧阳伸雨, 郭建军 申请人:西北农林科技大学