专利名称：左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物左氧氟沙星领域，具体地说是一种左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。
背景技术：
氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得来巨大成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星和左氧氟沙星是其中的优秀品种。其中左氧氟沙星于1993年在日本上市销售原料及片剂，并现已在英国、美国等多国上市。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。目前左氧氟沙星的质量标准收载于国家标准及进口标准中，均未对已知杂质进行控制，据文献报道，M. Lalitha Devi 等(J Pharma Biomed Anal, 2009，50 (5) 707-710)采用反相高效液相色谱法，对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测，结果发现，左氧氟沙星在碱(0. 5mol/L, NaOH)、高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到降解产物，而在酸(0. 5mo 1/L，HCl)中，70°C放置7天，出现了微量的降解产物，在0. 01%的双氧水中放置12小时产生明显的降解产物左氧氟沙星-N-氧化物。CAS登录号117678-38-3， 分子量377. 14。结构式如下
O
F、^s. Jl ,COOH
ν OaTY
^N. J O,
H3C,、z▽、⑶3
虽然该杂质的结构研究国外已有文献报道，但其合成方法报道较少。CN102070650的中国专利报道了左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，将左氧氟沙星和0. lmol/L的盐酸溶液按0. 03mol:500mL比例混合，80-100°C溶解，60-80°C分三次加入质量浓度为30%的双氧水 IOOmL,每次反应3-5小时；得反应液，将其蒸干，加120倍重量的水重结晶。该工艺存在的问题为反应杂质较多、纯化困难，且反应中的双氧水用量大，后处理麻烦。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种副反应少、双氧水用量小的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。为此，本发明采用如下的技术方案左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其步骤如下
1)将左氧氟沙星与溶剂冰乙酸混合，在60-70°C条件下搅拌至溶解；
2)在60-70°C条件下加入催化剂，所述的催化剂为磷钨酸、磷钼酸或钨酸钠，催化剂对本发明所起到的催化效果好，节省了后面的双氧水用量，后处理方便；3)在60-70°C条件下分批加入质量浓度为25-35%的双氧水溶液，每批加入后反应2_4 小时，直到反应完毕，双氧水分批加入以减少副反应的发生，从而提高产物纯度；
4)将反应得到的反应液减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，再补加适量水，继续减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，重复该步骤2-3次后，蒸干，以便充分蒸出过氧化物；
5)步骤4)减压蒸馏所得的残余物加重结晶溶剂进行重结晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。本发明采用冰乙酸与双氧水形成过氧乙酸在催化剂的作用下，与左氧氟沙星进行氧化反应生成左氧氟沙星-N-氧化物，减少了因使用大量的双氧水而导致终产物中杂质多，且收率偏低的弱点，提高了产物的纯度和收率。本发明的反应方程式如下
权利要求
1.左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其步骤如下1)将左氧氟沙星与溶剂冰乙酸混合，在60-70°C条件下搅拌至溶解；2)在60-70°C条件下加入催化剂，所述的催化剂为磷钨酸、磷钼酸或钨酸钠；3)在60-70°C条件下分批加入质量浓度为25-35%的双氧水溶液，每批加入后反应2_4 小时，直到反应完毕；4)将反应得到的反应液减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，再补加适量水，继续减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，重复该步骤2-3次后，蒸干；5)步骤4)减压蒸馏所得的残余物加重结晶溶剂进行重结晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述溶剂冰乙酸的用量为左氧氟沙星质量的10-15倍。
3.根据权利要求1或2所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为左氧氟沙星质量的0. 2-0. 5%。
4.根据权利要求3所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为质量浓度90%的甲醇或乙醇，其用量为残余物体积的10-15倍。
全文摘要
本发明公开了一种左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。现有的一种制备方法，反应杂质较多、纯化困难，且反应中的双氧水用量大，后处理麻烦。本发明将左氧氟沙星与溶剂冰乙酸混合，在60-70℃条件下搅拌至溶解；接着加入催化剂，所述的催化剂为磷钨酸、磷钼酸或钨酸钠；然后分批加入质量浓度为25-35%的双氧水溶液，每批加入后反应2-4小时，直到反应完毕；将反应得到的反应液减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，再补加适量水，继续减压蒸馏至溶液体积剩余三分之一，重复该步骤2-3次后，蒸干；减压蒸馏所得的残余物加重结晶溶剂进行重结晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。本发明副反应少，产物纯度较高；双氧水用量小，后处理方便。
文档编号A61P31/04GK102558197SQ20121000619
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月11日 优先权日2012年1月11日
发明者张伯引, 张永江, 沈大冬, 金鑫 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂