专利名称：一种生物可降解多层疝修补片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于腹腔内植入的生物可降解多层疝修补片及其制备方法。
背景技术：
疝是普外科常见的病和多发病，一般认为其发病机理主要是脏器或组织有病态的缺损或薄弱点向体表突出而成。传统的疝修补方法是将不同的组织机构非合理性的高张力缝合，病人往往产生伤口剧烈疼痛,恢复时间长,且术后复发率高,这给病人带来了极大的痛苦和不便。最早应用的人工材料可追溯到1919年La Roque医生用金属网进行的腹股沟疝修补术。尽管金属网组织相容性较好，有较强的抗感染能力，但由于其不耐折，顺应性差，未能商品化就被淘汰。在20世纪中期随着新型人工合成材料的出现和快速发展，1958年美国医生Usher首次使用了人工合成的网片进行疝成形术并获得成功。之后，科学家又发现聚丙烯较聚乙烯有更多的优点。1970年Ethicon公司也生产出了一种聚丙烯编织的网， 商品名为Prolene。真正的人工材料在疝外科广泛应用是在1986年之后，美国疝外科专家Lichtenstein提出了无张力疝成形术的概念，其方法是用一人工网状补片缝合于腹股沟管后壁而替代传统的张力缝合。无张力疝修补手术是对传统修补的补充和修改，其优点在于用假体修补材料取代局部组织缺损，加强体组织强度，重新建立内环口，符合正常生理解剖，复发率低，手术并发症发生率低，疼痛小，手术损伤小，恢复快，不必限制体力活动。理想的外科手术用修补材料的生物性要求是植入材料在组织内部引起物理变化，无化学活性，不引起炎症和异物反应，无致癌性，不引起过敏和高致敏，具有良好的生物相容性，不扰乱电解质平衡等。修补片的物理性能要求一般为能耐受一定的机械疲劳，能抵抗人体腹压及缺损体压，能按需要进行裁剪，可以消毒。此外，由于疝解剖部位的特殊性， 疝修补片还应该有较强的张力强度，具有较小的腰部灵活性限制，较强的抗感染能力和服帖性，应该为多孔，以利于渗出液的引流和纤维母细胞的内生长。目前常用的疝修补片为聚酯补片、聚丙烯补片和膨化聚四氟乙烯补片。聚丙烯和聚酯材料的优点是编织的网孔较大，利于周围组织长入，提高了组织强度和抗拉性。另外由于网孔较大巨噬细胞和白细胞可以进出，消灭网中的细菌，因此这类补片有较好的抗感染作用，一旦感染，不必将补片取出；但上述两种材料补片都不能放入腹腔与内脏接触，因为大量动物实验和临床观察发现，这两种网片若在腹腔内可与组织产生严重的粘连、消化道梗阻甚至肠瘘。膨化聚四氟乙烯补片是一种微孔性材料，与腹腔脏器接触时不易形成粘连。 但成纤维细胞及巨噬细胞等不能进入微孔中，故修补后的牢固性和抗感染能力也不及聚丙烯和聚酯补片，一旦发生感染须去除修补材料才能控制。Gore公司开发的防粘连产品提供了有效的组织分离，但易引起感染，间皮细胞不能长入。Tyco公司开发的Parietex补片和Bard公司开发的Sepramesh补片均为多层复合补片，在制备过程中经过了多步化学反应，各层之间不能十分牢固结合，且成本较高。上述产品存在制备工艺复杂、化学反应多、容易分层及防粘连效果存在争议等，且价格十分昂贵。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种生物可降解多层疝修补片及其制备方法。本发明提供的生物可降解多层疝修补片包括生物可降解聚合物网片和生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层，所述生物可降解聚合物网片和所述高分子膜层可通过冷冻干燥直接结合或由生物可降解聚合物中间层结合在一起。所述生物相容的天然高分子材料为透明质酸、壳聚糖、纤维素、明胶、海藻酸、胶原中的一种或几种。所述生物可降解聚合物网片和生物可降解聚合物中间层的材料为聚己内酯 (PCL)、聚丙交己内酯(PLCL)、聚乙交己内酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧杂环己酮(PDS)、β-羟基丁酸酯(PHB)中的一种或几种的共聚物。本发明提供的生物可降解多层疝修补片制备方法1，包括以下步骤
(1)将生物可降解聚合物材料用溶剂溶解成溶液；
(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层；
(3)将所述高分子膜层铺在所述溶液上，挥发后得到单面具有生物可降解聚合物层的复合膜；
(4)生物可降解聚合物网片与所述复合膜的生物可降解聚合物层相对，热压成为一体， 即为生物可降解多层疝修补片。本发明提供的生物可降解多层疝修补片制备方法2，包括以下步骤
(1)将生物可降解聚合物材料用溶剂溶解成溶液；
(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的溶液；
(3)将所述天然高分子材料的溶液铺在生物可降解聚合物的溶液上，冷冻干燥成为一体，即为生物可降解多层疝修补片。制备方法1中步骤(1)和制备方法2中步骤(1)中所述溶剂为氯仿或二氯甲烷或丙酮或四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮或N，N- 二甲基甲酰胺或六氟异丙醇或1，4- 二氧六环。所述生物相容的天然高分子材料为透明质酸、壳聚糖、纤维素、明胶、海藻酸、胶原中的一种或几种。所述生物可降解聚合物网片和生物可降解聚合物中间层的材料为聚己内酯 (PCL)、聚丙交己内酯(PLCL)、聚乙交己内酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧杂环己酮(PDS)、β-羟基丁酸酯(PHB)中的一种或几种的共聚物。制备方法1中步骤(4)中所述热压温度为100_115°C，时间为5_15秒。制备方法2中步骤(3)中所述冷冻干燥的温度为-80°C，时间为10小时。本发明提供的生物可降解多层疝修补片易于生产，各层结合牢固，物理、化学、生物学性能稳定，并有良好的防粘连效果。本发明提供的生物可降解多层疝修补片的制备工艺简单，制得的产品具有上述优良性能。具体讲，本发明采用合理优化的原料，通过两种相对简单但严密合理的工艺过程，制备了多层材料之间结合牢固、防粘连效果良好的生物可降解多层疝修补片。本发明的原理在于生物可降解多层疝修补片均由生物可降解材料构成。第一层材料为生物可降解聚合物网片；而第二层材料为天然高分子材料制成的高分子膜层或天然高分子膜层加与第一层相同或不同的生物可降解聚合物，通过冷冻干燥或热压得到紧密结合的生物可降解多层疝修补片。本发明的优势在于(I)不存在化学反应，不用氧化剂、交联剂等化学试剂；(2)工艺简单，适合大规模工业生产，明显降低成本；(3)通用性强，本工艺适合每层材料的变化，适合制备成不同降解周期和柔软度的生物可降解多层疝修补片；(4)所用材料均为生物可降解，在体内可逐渐降解排出，不引起炎症，无过敏反应， 不致癌，重金属含量低，不引起溶血和凝血，组织相容性佳等。(5)在材料中可加入各种抗菌成分，如纳米银微粒、三氯生微粒等，这些抗菌成分随着材料的降解而逐步得到释放，具有广谱、强效、持久的抗感染能力。
具体实施例方式实施例I
将浓度为2%的胶原溶液倒入深度为1_的模具中，经冷冻干燥，得到厚度为1_的胶
原膜层；
配置浓度为5%的PLLA I, 4- 二氧六环溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将胶原膜层铺在溶液上，室温挥发干燥，得到PLLA/胶原双层膜；
将PLLA网片与PLLA/胶原双层膜的PLLA面相对，于热压机上105°C压10s，得到复合补片。该补片各层之间结合良好，剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例2
将浓度为2%的明胶溶液倒入深度为2mm的模具中，经冷冻干燥，得到厚度为2mm的明
胶膜层；
配置浓度为5%的PCL六氟异丙醇溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将明胶膜层铺在溶液上，室温挥发干燥，得到PCL/胶原双层膜；
将PCL网片与PCL/胶原双层膜的PCL面相对，于热压机上105°C压10s，得到复合补片。该补片各层之间结合良好，剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例3
将浓度为1%的透明质酸溶液倒入深度为2mm的模具中，经冷冻干燥，得到厚度为2mm 的透明质酸膜层；
配置浓度为10%的PLCL氯仿溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中， 将透明质酸膜层铺在溶液上，室温挥发干燥，得到PLCL/透明质酸双层膜；
将PLCL网片与PLCL/透明质酸双层膜的PLCL面相对，于热压机上105°C压10s，得到复合补片。该补片各层之间结合良好，剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例4
将浓度为1%的壳聚糖溶液倒入深度为2mm的模具中，经冷冻干燥，得到厚度为2mm的
壳聚糖膜层；
配置浓度为5%的PHB的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，取25mL浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将壳聚糖膜层铺在溶液上，室温挥发干燥，得到PHB/壳聚糖双层膜；
将PHB网片与PHB/壳聚糖双层膜的PHB面相对，于热压机上105°C压10s，得到复合补片。该补片各层之间结合良好，剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例5配置浓度为5%的PLLA 1，4- 二氧六环溶液； 配置浓度为21的明胶溶液；
取25mLPLLA 1，4- 二氧六环溶液，浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将明胶溶液平铺在PLLA溶液上层。在冷冻干燥机中-80°C，10h，得到复合补片。该补片各层之间结合良好，剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例6
配置浓度为5%的PLGA四氢呋喃溶液； 配置浓度为1%的壳聚糖溶液；
取25mLPLGA四氢呋喃溶液，浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将壳聚糖溶液平铺在PLGA溶液上层。在冷冻干燥机中-80°C，10h，得到复合补片。该补片各层之间结合良好，剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例7
配置浓度为10%的PLCL丙酮溶液； 配置浓度为1%的壳聚糖溶液；
取25mLPLCL丙酮溶液，浇注在250cm2的镀聚四氟乙烯膜的模具中，将壳聚糖溶液平铺在PLCL溶液上层。在冷冻干燥机中-80°C，10h，得到复合补片。该补片各层之间结合良好， 剪裁不分层，在水溶液中浸泡24h不分层，十分柔软。实施例1-7的复合补片通过兔腹腔内疝修补动物实验表明，防粘连性能很好。以实施例1和5的复合补片为例，结合对照，对动物实验进行说明。将实施例1和5中制备的复合补片进行兔腹腔内疝修补动物实验，以评估其防粘连性能。新西兰大白兔20只，每只手术时重量为2-3. 5Kg之间。将其麻醉，在左侧腹部切除20mm X 20mm全部厚度肌肉层，用30mm X 30mm单纯聚丙烯补片(上市产品，阳性对照5只)、 Parietex补片(上市产品，阴性对照5只)、实施例1中的复合补片(5只)和实施例5中的复合补片(5只)进行修补，用缝线将补片固定在腹壁上，缝合伤口。术后3个月评估其防粘连效果，包括粘连面积、粘连程度、粘连发生率。结果表明，阳性对照聚丙烯补片组发生严重粘连，粘连发生率为100% ；阴性对照Parietex补片组发生轻度粘连，粘连发生率约为10% ；而实施例1和5中的复合补片有效防止了腹腔内脏器与补片的粘连。本发明尚有多种具体的实施方案，凡采用等同替换或等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围内。
权利要求
1.一种生物可降解多层疝修补片，其特征在于，该生物可降解多层疝修补片包括生物可降解聚合物网片和生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层，所述生物可降解聚合物网片和所述高分子膜层可通过冷冻干燥直接结合或由生物可降解聚合物中间层结合在一起。
2.根据权利要求1所述的生物可降解多层疝修补片，其特征在于，所述生物相容的天然高分子材料为透明质酸、壳聚糖、纤维素、明胶、海藻酸、胶原中的一种或几种；所述生物可降解聚合物网片和生物可降解聚合物中间层的材料为聚己内酯(PCL)、聚丙交己内酯 (PLCL)、聚乙交己内酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧杂环己酮(PDS)、 β-羟基丁酸酯(PHB)中的一种或几种的共聚物。
3.—种生物可降解多层疝修补片制备方法1，其特征在于，包括以下步骤(1)将生物可降解聚合物材料用溶剂溶解成溶液；(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的高分子膜层；(3)将所述高分子膜层铺在所述溶液上，挥发后得到单面具有生物可降解聚合物层的复合膜；(4)生物可降解聚合物网片与所述复合膜的生物可降解聚合物层相对，热压成为一体， 即为生物可降解多层疝修补片。
4.一种生物可降解多层疝修补片制备方法2，其特征在于，包括以下步骤(1)将生物可降解聚合物材料用溶剂溶解成溶液；(2)得到由生物相容的天然高分子材料制成的溶液；(3)将所述天然高分子材料的溶液铺在生物可降解聚合物的溶液上，冷冻干燥成为一体，即为生物可降解多层疝修补片。
5.根据权利要求3、4所述的生物可降解多层疝修补片的制备方法，其特征在于，权利要求3步骤(1)和权利要求4步骤(1)中所述溶剂为氯仿或二氯甲烷或丙酮或四氢呋喃或 N-甲基吡咯烷酮或N，N- 二甲基甲酰胺或六氟异丙醇或1，4- 二氧六环。
6.根据权利要求3、4所述的生物可降解多层疝修补片的制备方法，其特征在于，所述生物相容的天然高分子材料为透明质酸、壳聚糖、纤维素、明胶、海藻酸、胶原中的一种或几种；所述生物可降解聚合物网片和生物可降解聚合物中间层的材料为聚己内酯(PCL)、聚丙交己内酯(PLCL)、聚乙交己内酯(PGCL)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚二氧杂环己酮(PDS)、β-羟基丁酸酯(PHB)中的一种或几种的共聚物。
全文摘要
本发明提供一种生物可降解多层疝修补片，包括生物可降解聚合物网片和生物相容的天然高分子材料膜层。本发明还提供了该疝修补片的两种制备方法。方法一制备生物可降解聚合物溶液和生物相容的天然高分子材料膜层；将该膜层铺在生物可降解聚合物溶液上，挥发后得到单面具有生物可降解聚合物层的复合膜；将生物可降解聚合物网片与复合膜的生物可降解聚合物层相对，热压成一体，即为可降解多层疝修补片。方法二制备生物可降解聚合物溶液和生物相容的天然高分子材料溶液；将天然高分子材料溶液铺在生物可降解聚合物溶液上，冻干成一体，即为可降解多层疝修补片。该疝修补片可用于腹腔植入，加强薄弱或缺损组织的功能，降低脏器发生粘连的风险。
文档编号A61L31/04GK102526812SQ20121002278
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者李国明, 王万霞, 甘少磊 申请人:北京博恩康生物科技有限公司