专利名称：抑制c kit激酶的方法
抑制CKIT激酶的方法本申请是申请号为200780023179.0(国际申请号为PCT/US2007/066985)、申请日为2007年4月19日、发明名称为“抑制C KIT激酶的方法”的发明专利申请的分案申请。相关申请的交叉參考本申请要求2006年4月20日递交的美国临时申请专利第60/793471号的优先权，其全部公开通过引用全文结合到本文中。 发明领域本发明涉及减少或者抑制细胞或者患者体内C-KIT的激酶活性的方法,这样的方法用于预防或者治疗患者体内细胞増殖性疾病和/或与C-KIT有关的疾病的用途。
背景技术：
蛋白激酶为催化ATP末端磷酸基转移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基的信号转导途径的酶促成分。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物对评价蛋白激酶激活的生理因果关系是有价值的工具。哺乳动物体内正常或者突变的蛋白激酶的过度表达或者不合适的表达已成为广泛研究的主题并且已证实在许多疾病的发展过程中起显著作用，包括糖尿病、血管生成、牛皮癣、再狭窄、眼科疾病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。也已经研究了激酶抑制作用的强心益处。总之，蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有特殊的用途。受体酪氨酸激酶C-KIT及其配体干细胞因子(SCF)对血细胞生成、黑素生成和生育力是至关重要的。SCF在血细胞生成发育级序(hierarchy)的多重水平上起作用以促进细胞生存、増殖、分化、粘附和功能激活。它在肥大细胞和红细胞系中是特别重要的，而且在多重潜在性干细胞和祖细胞、巨核细胞和淋巴祖细胞亚集上起作用(參见Int JBiochemCell Biol. 1999 年 10 月；31 (10) :1037-51)。C-KIT 的自发突变以及 SCF/C-KIT 途径的自分泌/旁分泌激活机制与各种恶性肿瘤有夫。通过增强肿瘤生长并且減少细胞凋亡，C-KIT激活有助于转移。另外，C-KIT经常突变和在胃肠间质瘤(GISTs)中激活，并且配体介导的C-KIT激活存在于某些肺癌当中(參见Leuk Res. 2004年5月；28増刊I :S11_20)。C-KIT受体也在64%的原发性初治(de novo)急性髓系白血病(AMLs)和95%的AMLs中的至少10%的胚细胞中表达。C-kit介导AML中的增埴和抗-细胞凋亡作用(參见Curr HematolRep. 20051 月；4(1) :5ト8)。C-Kit表达已经在各种人恶性肿瘤中被证实，包括肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、胃肠间质瘤、鼻腔鼻窦自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、腺样囊性癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、血管肉瘤、子宮内膜癌、幼年型T-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴癌、乳腺癌和前列腺癌。參见Heinrich, Michael C.等，综述性文章KIT酪氨酸激酶活性的抑制作用ー种新的治疗KIT阳性恶性肿瘤的分子方法(Review Article Inhibition of KIT TyrosineKinase Activity A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-PositiveMalignancies). Jouranl of Clinical Oncology，第 20 卷，第 6 期(3 月 15 日)，2002 年第 1692-1703 页。发明概述本发明提供了减少或者抑制细胞或者患者体内C-KIT的激酶活性的方法,这样的方法用于预防或者治疗患者体内细胞増殖性疾病和/或与C-KIT有关的疾病的用途。从本发明的以下详细描述和权利要求书来看，本发明的其它特征和优点是显而易见的。发明详述术语“包含”、“包括”和“含有”在此以它们公开的、非限定的的含义被使用。 如在此使用的，以下縮写具有以下含义(需要时，该说明书全文提供另外的缩写)。ATP三磷酸腺苷Boc或BOC叔丁氧基羰基DCMニ氯甲烷DMFニ甲基甲酰胺DMSOニ 甲亚砜DIEAニ异丙基こ胺EDCI1_ (3_ ニ甲基氛基丙基)-3_こ基碳ニ亚胺盐酸盐EDTAこニ胺四こ酸EtOAcこ酸こ酯FP荧光偏振HOBT或HOBt I-羟基苯并三唑水合物LC/MS (ESI) 液相色谱/质谱(电喷射离子化作用)MeOH甲醇NMR核磁共振RT室温TFA三氟こ酸THF四氢呋喃TLC薄层层析法定义术语“烷基”指至多12个碳原子，优选至多6个碳原子的线形和支链基团，除非另外指明并且包括(但不限干)甲基、こ基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和十二烷基。术语“羟基烷基”指至多6个碳原子，其中ー个氢原子已经被OH基团替代的线形和支链基团，术语“羟基烷基氨基”指其中碳链的ー个氢原子已经被氨基替代的羟基烷基，其中所述氮为与分子其余部分的连接点。术语“环烷基”指由3-8个碳原子组成的饱和或部分不饱和的环。在环上可任选存在至多4个烷基取代基。实例包括环丙基、I，I-ニ甲基环丁基、I，2，3-三甲基环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基和4，4- ニ甲基环己烯基。术语“ニ氢讽代卩比喃基(dihydrosulfonopyranyl) ”指以下基团
权利要求
1.一种在患者中治疗与FLT3C-KIT相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的药用组合物，其包含下式I的化合物
2.权利要求I的方法，其中 A为苯基或吡啶基；
3.权利要求2的方法，其中W为3H-2-咪唑基-4-腈。
4.权利要求3的方法，其中R2为可由一个或两个甲基取代的环己烯基。
5.权利要求4的方法，其中
6.权利要求5的方法，其中 X为
7.权利要求6的方法，该方法还包括给予化疗药物。
8.权利要求6的方法，该方法还包括给予基因疗法。
9.权利要求6的方法，该方法还包括给予免疫疗法。
10.权利要求6的方法，该方法还包括给予放射疗法。
11.一种用于在细胞中减少C-KIT激酶活性的方法，该方法包括使细胞与以下式I化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐接触的步骤
12.—种在患者中治疗与C-KIT相关疾病的方法，该方法包括通过控制所述化合物从腔内医疗装置释放的传递，以治疗有效量给予所述患者式I化合物
13.权利要求11的方法，其中所述腔内医疗装置包括管腔内支架。
14.权利要求12的方法，其中所述腔内医疗装置包括管腔内支架。
15.—种在患者中治疗与C-KIT相关疾病的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的与靶向剂共轭的式I化合物
16.一种用于减少细胞中的C-KIT激酶活性的方法，该方法包括使所述细胞与本发明化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐接触的步骤
17.一种用于在细胞中抑制C-KIT激酶活性的方法，该方法包括使细胞与本发明化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐接触的步骤
18.一种用于在患者中减少C-KIT激酶活性的方法，该方法包括给予所述患者本发明化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐的步骤
19.一种用于在患者中抑制C-KIT激酶活性的方法，该方法包括给予所述患者本发明化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐的步骤
20.一种预防患者的与C-KIT相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者预防有效量的药用组合物，所述组合物含有本发明化合物
21.—种在患者中治疗与C-KIT相关疾病的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的药用组合物，所述组合物含有本发明化合物
22.权利要求21的方法，该方法还包括给予化疗药物。
23.权利要求21的方法，该方法还包括给予基因疗法。
24.权利要求21的方法，该方法还包括给予免疫疗法。
25.权利要求21的方法，该方法还包括给予放射疗法。
26.一种用于在患者中治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括通过控制所述化合物从腔内医疗装置的释放的传递，以治疗有效量给予所述患者本发明化合物
27.一种用于在患者中治疗与C-KIT相关疾病的方法，该方法包括通过控制所述化合物从腔内医疗装置释放的传递，以治疗有效量给予所述患者本发明化合物 或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐。
28.权利要求26的方法，其中所述腔内医疗装置包括管腔内支架。
29.权利要求27的方法，其中所述腔内医疗装置包括管腔内支架。
30.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的与靶向剂共轭的本发明化合物
31.一种治疗与C-KIT相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的与靶向剂共轭的本发明化合物
全文摘要
一种减少或抑制细胞或者患者体内C-KIT激酶活性的方法，和采用本发明的式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或者药学上可接受的盐用于预防或治疗患者体内细胞增殖性疾病和/或与C-KIT相关疾病的用途。本发明进一步涉及用于治疗病症例如癌症和其它细胞增殖性疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102670605SQ201210022810
公开日2012年9月19日 申请日期2007年4月19日 优先权日2006年4月20日
发明者C·R·伊利格, J·陈, K·J·威尔逊, M·J·沃尔, M·J·鲁多夫, S·K·巴伦泰恩, S·K·米加拉, 克里斯多佛·J·莫洛伊, 卡尔·L·曼蒂, 雷尼·L·德斯贾莱斯 申请人:詹森药业有限公司