专利名称：高孔隙度的速崩固体剂型及其包括生产粉末和冻干步骤的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过部分冷冻干燥制备高孔隙度的速崩固体剂型的一种经济方法，以及获得的剂型。
背景技术：
片剂制备技术涉及制备含活性成分的组合物，该组合物是坚固的，适合包装和处理，并能以可预知的方式崩解。速释片剂和速崩片剂在经口摄入药物领域中尤为重要。许多人不愿和/或不能吞咽片剂、胶囊剂或其他传统固体剂型。尤其是在儿科或老年患者使用药品的情形中。适用于这些人的一种方法为使用泡腾片剂或颗粒剂。然而，使用泡腾片剂需要在给药之前的准备步骤，需要水和合适的混合容器。另外，常常会遇到泡腾片剂的制备和稳定性问题。另一种可能为使用包含能够通过口腔吸收的药物的咀嚼胶或咀嚼片剂(美国专利第5，225，197号)。这种递药系统固有的实质性缺点为许多活性药物成分不适用于口颊吸收，许多人由于牙箍、治疗牙齿等不能咀嚼胶或片剂。此外，胶也常常难以制备。目前可用两种主要的工艺获得在口腔中接触唾液时快速崩解的药物剂型。这些方法总结在 M. Sugimoto, K. Matsubara, Y. Koida und M. Kobayashi, Pharm. Dev.Technol. 6(4) ,487-493(2001)(I)将活性成分与水溶性稀释剂混合，在压片机上用低至中等压力压缩。这为更常规的方法，常不能给予片剂需要的抗张强度和合理的崩解时间。更新的方法为OraSolv 工艺，涉及将微囊化的药物成分通过压缩加至所得片剂中(美国专利第5，178，878号)。由于该类片剂在常规泡罩包装中的机械阻力不足，所以不得不将该类片剂包装在专门的剥离型(peel-off)泡罩包装中。于合适的固化条件下使用合适的结晶糖结构已经制备出速释片剂(美国专利第5，866，163号)。美国专利第6，221，392号公开了进一步压缩的可快速释放剂型，该剂型包括活性成分和由非直接压缩填充剂和润滑剂组成的骨架。(2)用活性成分与合适赋形剂制备混悬液。将混悬液分散在泡罩包装中并冻干(美国专利第4，371，516号)。该方法通常给予片剂多孔结构、合理的抗张强度和崩解时间，但耗时且需要高成本的冻干处理。以术语Zydis 技术销售的相应方法是受美国专利号4，642，903和EP295242保护的。特定形式的这种技术在美国专利号5，976，577,6, 156，359、6，413，549,6, 423，342,6, 509，040 和 6，709. 669 中保护。 冻干处理的效力总是取决于所用活性物质的物理化学参数。国际专利申请WO97/38679公开了用室温或高温下的常规干燥代替冻干步骤，也用微波辐射干燥，但同样地耗时和耗能量，也限于在这些条件下存活的活性物质。欧洲专利申请EP03405901. 4描述了克服这些缺陷的便利方法。
发明内容
发明概述本发明涉及一种制备速崩固体剂型的方法，其特征在于把混合的固体粉末形式的一种或多种结构构成组分配料(dose)进入泡罩包装或模具的腔中，剩余组分溶解于经配料的水中并加至该粉末以形成湿润、塑化的(plasticized)物质,冷冻至_20°C以下,水在高真空中升华。以这样的方式，获得固体剂型，其具有如冻干方法通常得到的相似多孔结构，但是该方法需要少得多的水，其意味着相当地更少的时间和更少的能量。本发明进一步涉及以这样的方法获得的剂型。本发明尤其涉及口服使用的速崩药物剂型。发明详述对比在速崩固体剂型的生产中使用的标准的冷冻干燥工艺，所述标准冷冻干燥工艺是费力、费钱和能量密集型的，本发明使用一种高度经济的生产过程以及合理的新冷冻干燥技术，来制备固体的高孔隙度的速崩剂型。在本发明的方法中，使用固体粉末形式的结构构成组分。任选地包含片剂填充剂和其他赋形剂的结构构成组分，是用以提供产品所需形状和抗张强度的化合物，这将在下文中详细描述。活性成分也可以是完全或部分的固体粉末形式提供。待溶解于水中的剩余化合物包括粘合剂，这将在下文描述，以及任选地其他赋形剂，特别是将以分子分散形式存在的那些。例如，活性成分可以溶解于水中。冷冻步骤是以常规方式进行。温度低于-20 V，例如-20 V和-50 V之间，例如在-30°C附近。水在减压下升华，例如低于6. Ilmbar (6. Ilxl(T8Pa)，例如在高真空下，例如在约 lmbar-0. Olmbar (IxlCT8 至 IxlCTiciPa)。本发明方法中的任选地进一步的步骤包括密封泡罩包装或者把得到的产品从模具中转移到适合的包装中。特定的应用是在制药领域，其中该生产过程将应用于口服速崩剂型。在这个生产过程中，仅有活性成分或将以分子分散形式结合的特定组分将是要冷冻干燥的。得到的新口服剂型是加工成形的高孔隙度的物体，为药用片剂样的盘或板或别的形状的片剂，当其放入口中的时候快速结合水，立即分解，因此是容易消化的。相同的生产过程还可以适用于兽药、食品或工业应用中使用的其他剂型。速崩剂型在许多不同的应用领域是重要的。例如，它们可以用于纺织品洗涤或洗盘机中，并含有洗涤剂和适当的添加剂。举例来说，其他应用是例如，作为漂泊片剂、清洁卫生处理片剂、水处理片剂、假牙清洁片剂，并用于通热水的装置的脱钙，如咖啡机、热水壶、和淋浴器喷嘴等
坐寸ο速崩剂型的另外一个特别应用是在食品领域，例如用于咖啡、茶、可可或奶粉、肉 汁(gravy)、汤或别的饮品，其中片剂将溶于冷水或热水中来重构成原先的食品，或把可食用能量源的片剂直接放入口中而不需要水，例如在连续活动的时期如跑步、骑车或相似的运动期间食用和消化的快速能量提供剂。新制备过程使用一种定向、简化、部分冷冻干燥的方法，同标准冷冻干燥相比较，其需要减少量的水而且不再有生物药剂学或工艺学的不足。例如，鉴于在标准冻干过程中，将要冻干的溶液或混悬液通常含有约10% (w/w)的固体和90%的水，或者在极端的情况下有至多20%的固体和80%的水，本发明的生产过程事实上使用低于80% (w/w)的水，例如，20% -70%之间，优选是30% -40%之间的水。因此，这种生产过程节约了相当大量的能量和时间。在一个标准的冷冻干燥过程中，例如，美国专利4，371，516中所述的冻干过程中，所有的组分是水溶液或水分散液，再把水升华。然而，本发明使用少得多的水，因为结构构成组分和任选的活性成分是以固体粉末的形式使用，即，既不是水溶液也不是水分散液。
对于制药应用而言，所得的产品优选是小盘、柱或板的形式，但也可以称为片剂，尽管这些产品不代表通常意义上可由压片获得的片剂。当通过口腔口服使用时，例如当放在湿润的舌头上时，它们从唾液中快速地吸水，软化、立即崩解，或者容易地被咀嚼或用舌头压碎。对于摄取标准口服剂型有问题的病人而言，特别是小孩子和年老的病人，药物化合物在摄取时立即溶解无需加入液体是受欢迎的简化。如果其不能完全溶解，将存在容易吞咽的糊状物质。在这点上，本发明的产品并非在根本上区别于根据已知的Zydis 技术或有关方法制备的药物口服剂型。新的制备过程在很大程度上取决于已知传统的冷冻干燥方法。作为新技术的特征方面，配制成所需剂型的物质的总量分成两部分，一个液体部分和一个固体部分，其是分开配料的。更详细地，该生产过程是由以下步骤组成首先，选择制剂的组分，其不是由于生物药剂学或技术的原因必须溶解和冷冻干燥的，而是可以固体、粉末样的形式引入。这些组分密切地混合。对于药物口服剂型而言，适于固体处理的组分是特定的结构组分，例如糖醇类如甘露醇或木糖醇、糖类如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖等。并入用作填充剂或赋形剂的其他组分，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐类和/或缓冲剂，例如甘氨酸、淀粉、磷酸二韩、微晶纤维素、芳香化合物、染料和颜料、固体缓冲剂及相似的化合物也是可取的。填充剂能够构建多孔结构，支持快速崩解，而且优选具有不吸湿性的特征。这种固体粉末混合物还可以包含活性成分，只要其在水相中是不完全溶解的，或者如果其由于生物药剂学的原因不适于以溶解的形式掺入，例如，如果期望活性成分延长活性。液体部分是由水性溶液组成，所述水性溶液含有作为主要成分的活性成分和粘合齐U。根据此目的所选的适合粘合剂是选自常用的片剂粘合剂，其表现出良好的粘合性和也支持冷冻干燥物(lyophiIisate)的结构稳定性，例如水解的或非水解的明胶、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon(R))、纤维素醚、预凝胶化淀粉等等。还可以溶解少量的其他赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，只要其从生物药剂学或技术方面有意义，尤其是表面活性剂、湿润剂。最佳的、减少量的需要的水是根据预先试验的各个情况确定的。就此目的而言，将进行使用制剂固体部分的实验，向其中加入增加量的液体部分来确定产生均匀塑化和彻底湿润、可模压的物质的液体的最小量。对于非药学应用而言，结构组分、粘合剂和其他赋形剂的选择，毫无疑问适于预期使用，但是遵循相同原理，即，限制以溶解形式提供的组分的量以便使总水量降到最低。在本发明的方法中，固体部分占固体剂型组分(包括在过程中待升华的水)总重量的至少30 %，优选是超过50 %，最优选是超过75 %。需要的水量越少，在工艺最后步骤中，节约的升华时间和能量的越大。本发明工艺中得到高孔隙度的速崩固体剂型在图I中图解说明。空心(白色)环表示粉末化合物的原始颗粒(固体部分)，其通过以液体形式使用的组分(液体部分)粘合在一起，如环之间的斑点区域所示。当向固体配料粉末中加入含溶解组分的液体部分时，液体进入固体剩余的开放的空间，均匀地分布。当冷却和蒸发时，冻干只在这些(斑点)空间发生，而固体、不溶解的部分(白色)是不直接涉及的，但在冷冻干燥的过程中是糊在一起。形成基质，其中固体粉末组分可以认为是用“灰浆”糊在一起的“砖”，从而得到固体的“砖结构”，相应于包衣的膜、气凝胶体样的网状结构，其中固体“砖”具有O. 025mm-2mm之间的直径，特别是O. 1-1. 5_之间。当应用这种固体剂型时，例如，作为放在湿润舌头上的药用口服剂型，水(唾液)进入冻干网状结构的中空的空间，几乎瞬间溶解最初液体部分的组分。因此，基质的最初的固体粉末部分的组分被释放，“砖结构”崩溃。然后，粉末颗粒将以等同于其标准溶解度的溶出速度溶解。图2显示了冷冻干燥的洛哌丁胺的显微图象，一个单位表示O. 01562mm,每第十个单位被编号(即，10个单位表示O. 1562mm);在上部的图中，洛哌丁胺是用EP295 242中描述的Zydis 技术生产的，得到均匀分散的固体；在下部的图中，洛哌丁胺是本发明实施例I的方法生产的，证实等相当于图I的示意图表征的固体物质的块(“砖”)。在适于填充、配料和包装的装置中，例如包装成泡罩包装，下面的箔材经制备以容纳腔，在这些腔(泡罩包装的下部分)中，加入准确称量的各个固体部分和液体部分并混合。这可以是在泡罩箔材的腔或在其他适合的模制设备中直接进行。如此形成的单剂量的塑化的和湿润的物质再引入标准的冷冻干燥装置，例如用于标准Zydis 技术的装置，冷冻至-20°C至-50°C。冷冻的半成品进一步转移到装置的高真空部分，在其中，残留的水通过升华完全除去或者几乎完全除去。这种新的简化的部分冷冻干燥过程仅需要冷冻干燥的总物质的一部分，所述部分是由于生物药剂学或技术原因需要以液体形式引入的。制剂的其他组分，作为规则代表主要部分，将只是以固体粉末形式引入。对于适当坚固的、高孔隙度的剂型制备，这是一个更加合理的过程，该剂型在存在少量水的情况下就已经崩解，因此，如果其被设计用于立即消耗或者在水中快速溶解则其可以容易地摄入和吞咽。该生产过程也可以是称为容纳(containment)过程，因为其允许剂型的一步生产，使用一种装置，从开始到结束得到用于分配的最终包装。 活性成分尤其为药物，但也可为如维生素、矿物质或膳食补充剂。药物可包括但不限于抗酸剂、止痛剂、抗炎药、抗生素、轻泻剂、食欲抑制剂、平喘药、利尿剂、抗肠胃气胀药、抗偏头痛药、抗心律失常药、解痉药、镇静剂、抗活动过度剂、镇定剂、抗组胺剂、减充血药、β_阻断剂、冠状血管舒张药、支气管扩张药、肌肉松弛药、抗凝血剂、抗癫痫药、止吐药、降血压药、拟交感神经药、祛痰剂、口服抗糖尿病药物、激素及其组合。用于这个新的生产过程的活性药物成分可以是溶解的、部分溶解的或固体状态混合的，以纯的形式或专门预处理的形式。活性成分可以是特定的颗粒尺寸或特定的形状的旋光异构体、不同的结晶变体。预处理的活性成分是例如，包衣的活性成分如微囊的或毫微囊的或是植入的来实现特定的功能，例如对酸敏感的化合物采用肠溶包衣，或为延迟的形式来控制延长时间周期内的生物利用度。用于新技术的赋形剂是来自传统制备口服剂型的那些，例如用于压缩片剂，如填充剂和结构组分，例如糖醇、糖类、纤维素粉末、磷酸二钙、硫酸钙、微晶纤维素等等，还有具有适当粘合能力和性质，支持形成冷冻干燥物的坚固结构的粘合剂，例如明胶、聚维酮、可溶的纤维素醚等等。粘合剂主要是用于给予制剂足够的稠度，以避免当从泡罩中去除时或处理期间避免物体的断裂。另外考虑的赋形剂还是常规的崩解剂，例如淀粉和超级崩解剂、亲水试剂(hydrophiIizer)、增溶剂、芳香化合物和甜味剂。本文使用的表达“片剂”不限于具体尺寸或口服剂型的形式。片剂可以具有许多不同的外观如传统碟形，但也可为其他球形或椭圆形、棒、颗粒、块、圆边立方体、或从合适的模具得到的特定形状。尺寸可从约I. 5_直径或在最长方向延伸I. 5mm,即所谓的微片或微丸，至约20mm，优选在2-10mm的范围。对于非药学使用而言，例如，作为用于兽用含有将溶解于水中的食品的“片剂”，或者作为含有化学试剂用于技术过程中的“片剂”，尺寸可能大得多，例如高至高尔夫球的尺寸。从本发明的方法的说明中容易理解的是，同冻干要除去的水量多得多的标准的冷冻干燥过程相比，这种方法费时更少，耗费能量更少。在另一个方面，获得片剂样的口服剂型，具有的多孔结构和标准冻干过程得到的相似。如此生产的口服药物剂型可以立即包装进适合的容器用于运输和使用，例如规则的或剥离型(peel-of)泡罩包装，取决于片剂组分的性质及其抗张强度。作为所用的特殊制备过程的结果，本发明的剂型通常具有200-1000mg/ml的密度，优选是300-900mg/ml，更优选是600-900mg/ml或是400-800mg/ml。这是比像常规片剂的压缩剂型的密度(具有1000mg/ml以上的密度)低得多的密度。作为其非常低密度的结果，本发明的剂型比如果其组分的混合物受压缩力的情况崩解得更快。以下的实施例说明了本发明，但是决不限制其范围。
具体实施例方式实施例I :洛哌丁胺谏崩片剂,标准活件成分碳酸氢钠(I. Okg)和薄荷精粉(O. Olkg)与甘露醇(244. 38kg)分批地(portionby portion)在混合器中搅拌混合至均勻,得到作为粉末的部分I。明胶(0.6kg)在微热下溶解于水(50kg)中。向溶液添加阿司帕坦(0. Olkg),接着添加盐酸洛哌丁胺(4. Okg),获得作为溶液的部分II。在适于冷冻干燥的泡罩包装设备中，准确称量的粉末部分(部分I)配料进泡罩包装下部箔材的腔。在第二步中，加入准确称量的溶液部分(部分II)。具有填充腔的泡罩箔运输移至泡罩包装设备的冷冻部分，并在_20°C至_50°C之间冷冻。冷冻之后，水在高真空中蒸发(升华)。足够抗张强度的单份的干燥片剂的为重量125mg。最后，泡罩包装用覆盖箔材密封，采用标准过程进一步包装进合适的包装中。实施例2 :布洛芬速崩片剂，少量可溶的活性成分布洛芬(20. Okg)和柑橙香精粉(0. 3kg)与甘露醇(171. 6kg)分批地(portion byportion)在混合器中搅拌混合至均匀，得到作为粉末的部分I。水解的明胶(3. 0kg)、阿司帕坦(0. Ikg)和甘露醇(5. Okg)在微热下溶解于水(50kg)中，得到作为溶液的部分II。在适于冷冻干燥的泡罩包装设备中，准确称量的粉末部分(部分I)配料进泡罩包装下部箔材的腔。在第二步中，加入准确称量的溶液部分(部分II)。获得湿润塑化的物质，其含有每 个片剂的精确量的组分。具有经填充的腔的泡罩箔材根据实施例I中所述进一步加工，得到足够抗张强度的单份的干燥片剂，重200mg。
实施例3 :乙酰水杨酸速崩片剂，稳定并包衣活性成分乙酰水杨酸(300. Okg)通过与含无水柠檬酸(30. Okg)在乙醇中的醇溶液混合来稳定，并蒸干。根据流化床反应器的标准过程，随后对稳定的乙酰水杨酸晶体用水性的乙醇的乙基纤维素(8%，125. Okg)包衣，并干燥，得到大约340kg的产品。这个产品与甘露醇(537. 0kg)、糖精钠(甜味剂，I. Okg)和红莓香料粉在混合机中通过搅拌密切混合，得到作为粉末的部分I。聚乙烯吡咯烷酮(8.0kg)和甘露醇(10.0kg)微热下溶解于去离子水(180kg)中，得到作为溶液的部分II。在适于冷冻干燥的泡罩包装设备中，准确称量的粉末部分(部分I)配料进泡罩包装下部箔材的腔。在第二步中，加入准确称量的溶液部分(部分II)。获得湿润塑化的物质，其含有每个片剂的精确量的组分。具有经填充的腔的泡罩箔材根据实施例I中所述进一步加工，得到足够的抗张强度的单份的干燥片剂，重300mg实施例4 5~氨基水杨酸速崩片剂，含活性成分的预成型的小丸鹿糖粉(75kg)、玉米淀粉(8kg)和羧甲基淀粉钠(VivistarP ,2. 5kg)密切地混合至均匀。预包衣的5-氨基水杨酸(IOOkg)的小丸均匀地分布于混合的粉末中，得到固体部分I。明胶(3kg)、甘露醇(Ilkg)和焦糖调味剂(O. 5kg)在微热下溶解于水(大约60kg)中，得到作为溶液的部分II。在适于冷冻干燥的泡罩包装设备中，准确称量的粉末部分(部分I，I. 855g)配料进泡罩包装下部箔材的腔。在第二步中，加入准确称量的冷却到室温的溶液部分(部分II，O. 745g)。含有彻底湿润物质的具有经填充的腔的泡罩箔材在_30°C下冷冻。在下一个步中，水在高真空中升华，泡罩包装用覆盖箔材密封。单份的干燥片剂有足够抗张强度，含有2. Og的产品。实施例5 :脱钙剂六偏磷酸钠(980g)、焦磷酸四钠(6. Og)、聚丙烯酸(O. 5g)和偏磷酸钠(3. 5g)在混合器中搅拌混合至均匀，得到作为粉末的部分I。碳酸钠(10. Og)溶解在水(IOOg)中得到液体部分II。固体粉末(部分I)首先称量进入泡罩包装下部箔材的腔。然后，各个剂量的粉末部分I用测定剂量的液体部分II彻底湿润。具有经填充的腔的泡罩箔材根据实施例I中所述进一步加工，得到足够的抗张强度的单份干燥片剂，重lg，适于在水中快速溶解用于脱钙。实施例6 :薄荷精标准的薄荷提取物(I. 5kg)和甘露醇(I. 5kg)使用搅拌器混合至均匀，得到作为粉末的部分I。蔗糖(0.3kg)作为粘合剂溶解于水(0.6kg)中，得到液体部分II。固体粉末(部分I)以测定量配料进入泡罩包装下部箔材的腔中，并用测定剂量的部分II均匀地润湿。具有经填充的腔的泡罩箔材根据实施例I中所述进一步加工，得到足够的抗张强度的单份的干燥片，重3g，适于在热水中快速溶解用于制得薄荷茶。实施例7 :呋塞米柠檬酸(30. Okg)与甘露醇(100. Okg)和胶体二氧化硅(O. 5kg)均匀地混合，得到作为粉末的部分I。呋塞米-钠(50.0kg)与聚维酮30(1. 5kg)、阿司帕坦(0.05)和甘露醇(17.95kg) —起在水(约70. 0-80. Okg)中尽可能的混悬和溶解，得到液体部分II。在适于冷冻干燥的泡罩包装设备中，准确称量的粉末部分(部分I)配料进泡罩包装下部箔材的腔。在第二步中，加入准确称量的溶液部分(部分II)。具有经填充的腔的泡罩箔材运输至泡罩包装设备的冷冻部分，并在_20°C至_50°C之间的温度下冷冻。冷冻之后，水在高真空中蒸发(升华)。足够抗张强度的单份的干燥片剂的重量lOOmg。单剂量的药物呋塞米-钠的是25mg/片。最后，泡罩包装用覆盖箔材密封，使用标准过程进一步包装在适合的包装中。实施例8 :氟比洛芬碳酸钠(30.0kg)与甘露醇(50. Okg)、胶体二氧化娃(O. 3kg)均勻混合得到作为粉末的部分I。氟比洛芬-酸(10.0kg)混悬于水解的明胶(I. 5kg)、糖精钠(0.05)和甘露醇(28. 15kg)在水(约40. Okg)的溶液中，得到液体部分II。在适于冷冻干燥的泡罩包装设备中，准确称量的粉末部分(部分I)配料进泡罩包装下部箔材的腔中。在第二步中，力口入准确称量的溶液部分(部分II)。具有经填充的腔的泡罩箔材运输至泡罩包装设备的冷冻部分，并在_20°C至_50°C之间的温度下冷冻。冷冻之后，水在高真空中蒸发(升华)。足够抗张强度的单份的干燥片剂的重量为70mg。单剂量的药物氟比洛芬-酸是5mg/片。最 后，泡罩包装用覆盖箔材密封，使用标准过程进一步包装在适合的包装中。
权利要求
1.一种制备速崩固体剂型的方法，包括 (a)把含有一种或多种结构构成组分的混合的固体粉末配料进入泡罩包装或模具的腔中， (b)把溶解于水中的包含粘合剂的剩余组分配料进入含有所述粉末的腔中以形成湿润、塑化的物质，其中所用的水量是所有组分总重量的20%-70% (w/w)之间， (c)冷冻至-20°C以下，和 (d)使冷冻的水在高真空中升华。
2.权利要求I的方法，用于制备快速崩解的含有药物活性成分的固体口服剂型。
3.权利要求I的方法，用于制备快速崩解的含有食品的固体剂型。
4.权利要求1、2或3的方法，其中结构构成组分含有糖醇或糖。
5.权利要求4的方法，其中结构构成组分进一步含有填充剂或其他赋形剂。
6.上述权利要求的任一项的方法，其中该粘合剂是水解或非水解的明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚或预凝胶化的淀粉。
7.权利要求2、4、5或6的方法，其中该活性成分选自抗酸剂、止痛剂、抗炎药、抗生素、轻泻剂、食欲抑制剂、平喘药、利尿剂、抗肠胃气胀药、抗偏头痛药、抗心律失常药、解痉药、镇静剂、抗活动过度剂、镇定剂、抗组胺剂、减充血药、3 -阻断剂、冠状血管舒张药、支气管扩张药、肌肉松弛药、抗凝血剂、抗癫痫药、止吐药、降血压药、拟交感神经药、祛痰剂、口服抗糖尿病药物、激素及其组合。
8.权利要求7的方法，其中该活性成分选自洛哌丁胺、布洛芬、乙酰水杨酸、5-氨基水杨酸、呋塞米和氟比洛芬。
9.权利要求7或8的方法，其中该活性成分是预处理的形式。
10.上述权利要求的任一项方法，其中固体粉末占固体剂型组分的总重量的至少30%(w/w)，该固体剂型组分包括在工艺中待升华的水。
11.权利要求10的方法，其中固体粉末占固体剂型组分的总重量的至少50%(w/w)，该固体剂型组分包括在该方法中待升华的水。
12.权利要求10的方法，其中固体粉末占固体剂型组分的总重量的至少75%(w/w)，该固体剂型组分包括在该方法中待升华的水。
13.上述权利要求的任一项的方法，其中所用的水量是所有组分总重量的30%-40%(w/w)之间。
全文摘要
本发明涉及一种制备速崩固体剂型的方法，其特征在于把混合的固体粉末形式的一种或多种结构构成组分配料进入泡罩包装或模具的腔中，剩余组分溶解于经配料的水中并加至该粉末以形成湿润、塑化的物质，冷冻至-20℃以下，水在高真空中升华。以这样的方式，获得固体剂型，其具有如冻干方法通常得到的相似多孔结构，但是该方法需要少得多的水，其意味着相当地更少的时间和更少的能量。
文档编号A61K9/20GK102631289SQ201210026379
公开日2012年8月15日 申请日期2005年10月27日 优先权日2004年10月28日
发明者K·H·鲍尔 申请人:潘特克股份公司