专利名称：一种治疗甲状腺相关眼病的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物 及其制备方法，尤其涉及ー种制备治疗甲状腺相关性眼病(thyriod associated ophthalmopathy, TA0)的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
甲状腺相关性眼病(thyriodassociated ophthalmopathy, ΤΑ0)是一种与甲状腺功能异常相关的器官特异性自身免疫性疾病，是引起成人単眼和双眼眼球突出的最常见原因。又称甲状腺相关性免疫眼眶病、浸润性突眼、Graves眼病等。由于社会经济的发展、生活节奏加快、工作压カ増大、碘摄入増加等因素，甲状腺功能异常的患者明显增加，与之相关的TAO的发病率也逐年上升。据统计TAO的患病率已达1%，TA0已成为国内外成年人最常见的眼眶疾病。TAO的确切发病机制尚不清楚，但是目前的研究资料显示ΤΑ0是ー种可能与基因、自身免疫、眼眶成纤维细胞活性增强、环境因素等有关的多因素疾病。TAO虽为多因素导致的ー种疾病，但是其有共同的病理组织学改变——眼外肌水肿、淋巴细胞浸润、肌肉变性坏死及纤维化，眶内球后脂肪和结缔组织成纤维细胞活跃，粘多糖沉积和水肿。水肿的眼外肌活动受限导致复视、眼外肌挛缩，进一歩可致暴露性角膜炎，眼外肌及眼眶组织水肿还可压迫视神经致视功能受损等。TAO的病程经历两个阶段早期为活动期，主要表现为眼部淋巴细胞浸润、氨基葡聚糖沉积和水肿；晚期则表现为眼球后组织纤维化和脂肪的沉积。在该病的治疗中，强调早期积极有效的治疗是预防其并发症的重要措施。临床上可以根据TAO的眼部症状如疼痛、充血、水肿、突眼度以及眼功能状态等进行病变活动性评分法评判。由于病变不同时期其所采用的免疫抑制治疗或放射治疗的疗效不同，以及病变轻重所采取的治疗方法不同。因此，在临床上常采用分期治疗，强调对活动期TAO进行治疗。其治疗措施主要包括(I)眼部保护性治疗。⑵药物抗炎治疗，即眼眶急性炎症时，全身应用糖皮质激素或免疫抑制剂，以减轻眼外肌的损害，减轻水肿以及对视神经的压迫。但是全身大量应用糖皮质激素的副作用较大、停药后复发率高，也有医者采用环胞霉素A治疗甲状腺相关性眼病取得较好的疗效，但环胞霉素A的副作用也较大、且价格昂贵。(3)手术及放射治疗。随着大量TAO病人难以耐受使用糖皮质激素或免疫抑制剂的副作用以及停药后病情复发或使用糖皮质激素或/及免疫抑制剂的疗效不满意等情况日益增多，寻求中西医结合治疗的TAO患者明显增加。因此，开发研究能提高TAO治疗效果且毒副反应小、能明显减少糖皮质激素及免疫抑制剂的副作用的中药势在必行。祖国医学虽无本病病名之记载，但在古籍中记载有其相似的临床表现，如《世医得效方》言“轮硬而不能转侧，此为鹘Οι )眼凝睛”；《目经大成》谓“此症项强，面赤燥，目如火，胀于睑间，不能开闭，若野庙凶神，与花缸变鱼之目，突而定凝，故曰鱼睛不夜”。这些文献所描述症状及体征类似于现代医学活动期ΤΑ0。新世纪全国高等中医药院校规划教材《中医眼科学》认为本病类似于古代医籍所载“鹘眼凝睛”。
中医药治疗甲状腺相关眼病的临床研究多为个案报道，多数报道未设对照组。综合已有的研究报道可概括为(I)辨证论治；(2)单方治疗；(3)根据病变情况的分期治疗。(王德震.中医药治疗甲状腺眼病的体会，《现代中西医结合杂志》，2009，18(11) :1261;曾平，等.中医治疗早期甲状腺相关眼病的临床观察，《中国中医眼科杂志》，2008，18(2) 67 ；袁晓辉，等.中西医结合治疗甲状腺相关性眼病，《中国中医眼科杂志》，2006，16(1) :16;周华祥，等.中医眼科对鹘眼凝睛的认识与治疗，《四川中医》，2006,24(12) 19)本发明申请人在多年治疗TAO的研究和临床实践中体会到甲状腺相关眼病多发于中青年人，由于该年龄段的患者处于升学、就业以及职业生涯的晋升等时期，常终日熬夜、劳瞻竭视、思虑过度，故本病的发病与肝脾有夫。因肝主疏泄，主筋，调畅气机。肝气条达,则气血和畅、筋舒柔和。若情志抑郁,肝气郁结,失去条达,疏泄失司，则气血失和,运行不畅，气滞血瘀；肝气横逆犯脾，或思虑过度伤脾，脾失健运，水液运化失司，湿浊内生，聚而成饮生痰，痰瘀互结，脉络塞结、筋痉不利，故出现目珠突出、转动不灵、视ー为二等症。因 此，本病病机多为气滞血瘀、水湿内停、痰瘀互结，筋痉不利。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗甲状腺相关性眼病(TAO)的中药组合物及其制备方法。使用该中药组合物治疗TAO不仅能明显减轻该病最突出的病征——眼球突度以及眼部主要症状与体征，而且还能明显降低TAO活动性评分、改善患者的中医证候、减轻病人的全身不适症状。本发明的目的是通过以下技术方案实现的本发明的中药组合物是由下列中药组合物组成郁金、赤芍、丹參、浙贝母、薏苡仁、僵蚕、荔枝核，水余量。进ー步本发明的中药组合物各成分重量份数是郁金30-60份、赤芍30-60份、丹參30-80份、薏苡仁60-120份、浙贝母20-60份、僵蚕10-30份、荔枝核30-80份，水余量。最优选本发明的中药组合物各成分重量份数是郁金60份、赤芍45份、丹參30份、薏苡仁120份、浙贝母20份、僵蚕15份、荔枝核80份，水余量。本发明主要有效成分可溶于沸水，综合考虑组合物中药物有效成分的性质以及本方在临床使用时的制备エ艺，故设计了以水为溶媒的提取エ艺路线。制备エ艺流程如下(I)取上述中药组合物所述各组分重量份数混合均匀；(2)将步骤(I)混合物加混合物总重量份数8倍水量煎煮I I. 5小时，过滤，滤液待用；(3)将步骤⑵滤渣再加步骤⑴混合物总重量份数6倍水量煎煮I I. 5小吋，过滤，滤液待用；(4)将上述两次滤液合并得中药组合物溶液；(5)将步骤(4)合并得中药组合物溶液浓缩至相对密度为I : 1，制成浸膏；(6)将上述浸膏置于喷雾干燥器中喷干，得到无糖颗粒。本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何ー种常用ロ服剂型，如丸剤、散剤、片剂、胶囊剂、ロ服液等。
祖国医学虽无本病病名之记载，但在古籍中记载有其相似的临床表现，新世纪全国高等中医药院校规划教材《中医眼科学》认为本病类似于古代医籍所载“鹘Οι )眼凝睛”。本病多发于中青年人，由于该年龄段的患者处于升学、就业以及职业生涯的晋升等时期，常终日熬夜、劳瞻竭视、思虑过度。因肝主疏泄，主筋，调畅气机，肝气条达，则气血和畅、筋舒柔和。若情志抑郁，肝气郁结，失去条达，疏泄失司，则气血失和，运行不畅，气滞血瘀；肝气横逆犯脾，或思虑过度伤脾，脾失健运，水液运化失司，湿浊内生，聚而成饮生痰，痰瘀互结，脉络塞结、筋痉不利，故出现目珠突出、转动不灵、视ー为二等症。因此，本病病机多为气滞血瘀、水湿内停、痰瘀互结，筋痉不利，因此,本发明以行气解郁、活血利水、软坚散结、舒筋缓痉为主要治法，最后确定由郁金、丹參、赤芍、薏苡仁、浙贝母、僵蚕、荔枝核七味中药组成，并结合药理学进行药物筛选，其疗效显著。本发明药物选择郁金、丹參、赤芍、薏苡仁、浙贝母、僵蚕、荔枝核进行组合。将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效治疗甲状腺相关眼病。其中选用郁金，是因为郁金性味辛、苦，寒，具有行气解郁、活血止痛、凉血清心之功效，被称为“气中之血药”;选用丹參、赤芍，是因为丹參性味苦、微寒，具有凉血活血祛瘀、养血安神之功；赤芍性味苦、微寒，具有清热凉血、祛瘀止痛之功，以消滞于目中之瘀；薏苡仁性味甘、淡，微寒，既能淡渗利湿，又能舒筋缓痉，与郁金、丹參、赤芍配伍达到行气解郁、活血化瘀、利水渗湿、舒筋缓痉之功；选用浙贝母、僵蚕、荔枝核，是因为浙贝母性味苦，寒，具有化痰散结之功；僵蚕性味咸、辛，平，具有祛风止痉散结之功；荔枝核性味辛，温，具有行气散结、散寒止痛之功。诸药合用，不仅行气解郁、活血化瘀、利水渗湿，而且能化痰散结、舒筋缓痉，达到标本兼治之目的，对甲状腺相关眼病疗效显著。综上所述，本发明中药组合物可有效降低甲状腺相关眼病患眼的眼球突出度、改善患者的的中医证候、减轻患眼的眼部主要症状与体征、减轻糖皮质激素的不良症状发生率。安全性高，不良反应少，价格低廉，是治疗甲状腺相关眼病的ー种有效药物。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进ー步说明，具体实施方式
是对本发明原理的进ー步说明，不以任何方式限制本发明，与本发明相同或类似技术均没有超出本发明保护的范围。实施例I :本发明中药溶液的制备。取郁金60克、赤芍45克、丹參30克、薏苡仁120克、浙贝母20克、僵蚕15克、荔枝核80克混合，将上述混合物加8倍即2960克水量煎煮I I. 5小时,过滤,滤液待用；将上述滤渣再加6倍即2220克水量煎煮I I. 5小时，过滤，滤液待用；将上述两次滤液合并得中药组合物溶液。实施例2
本发明中药浸膏的制备。取郁金30克、赤芍60克、丹參80克、薏苡仁60克、浙贝母60克、僵蚕10克、荔枝核30克混合，将上述混合物加8倍即2640克水量煎煮I I. 5小时,过滤,滤液待用；将上述滤渣再加6倍即1980克水量煎煮I I. 5小时，过滤，滤液待用；将上述两次滤液合并得中药组合物溶液；将上述两次滤液合并后浓缩至相对密度为I I，制得浸膏。
实施例3 本发明中药无糖颗粒的制备。取郁金400克、赤芍350克、丹參300克、薏苡仁1000克、浙贝母200克、僵蚕100克、荔枝核600克混合，将上述混合物加8倍即23600克水量煎煮I I. 5小吋，过滤，滤液待用；将上述滤渣再加6倍即17700克水量煎煮I I. 5小时，过滤，滤液待用；将上述两次滤液合并得中药组合物溶液；将上述两次滤液合并后浓缩至相对密度为I : 1，制得浸膏；将上述浸膏置于喷雾干燥器中喷干，制得无糖颗粒。实施例4 本发明中药组合物治疗甲状腺相关眼病的临床疗效及安全性试验。I.试验方法 I. I本试验病例纳入标准參照《实用眼科诊断学》、《眼眶病》的TAO诊断标准(I)患眼有灼热感、沙涩感、畏光流泪等症状；(2)进行性単眼或双眼眼球前突；(3)眼睑肿胀，上睑退缩、下落迟缓、瞬目反射減少，球结膜充血水肿；(4)眼外肌受累、活动受限、出现复视或斜视；(5)CT显示有2条以上眼外肌呈梭形肥大。I. 2本试验病例排除标准(I)妊娠、哺乳妇女；或年龄在18周岁以下。(2)血及小便常规、大便隐血、肝肾功能、心电图检查明显异常。(3)精神疾患或不能配合者。(4)合并心、脑、肾、血液系统等严重疾病、恶性肿瘤。(5)有其他严重眼病(如角膜炎、青光眼、白内障、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜脱离等)。如以上任何ー个答案选“是”，则此受试者不能參加试验。I. 3本试验病例分组及治疗方法I. 3. I病例分组采用随机分组的方法，将入选病例随机分为试验组与基础治疗对照组。I. 3. 2治疗方法所有受试者均維持甲状腺原发病治疗，并使用相应入组号药物。基础治疗对照组(以下简称对照组)强的松30mg/次，一日一次，早上8点ロ服，连续2周；强的松25mg/次，一日一次，早上8点ロ服，连续2周；强的松20mg/次，一日一次，早上8点ロ服，连续2周；强的松15mg/次，一日一次，早上8点ロ服，连续4周；强的松IOmg/次，一日一次，早上8点ロ服，維持2周(注试验虽进行12周观察。但试验期结束后病人仍然要继续用强的松IOmg/次/日再維持6-8周)试验组在强的松基础治疗(方法与基础治疗对照组一致)的同时，给药本发明实施例3中制得的无糖颗粒I包/次(相当于生药98. 33克)，一日三次。I. 3. 3观察时间试验时间为12周。I. 4合并用药的要求(I)试验期间禁止使用免疫抑制剂(2)试验期间所有的合并用药均应详细记录，包括药物名称、剂量、使用的原因、开始时间、終止时间等。I. 5本试验的观察指标I. 5. I 一般体检项目体温、呼吸、心率、血压。I. 5. 2安全性指标小便及血常规，大便隐血、肝功(ALT)、肾功(Cr、BUN)、心电图，治疗前后各一次。I. 5. 3详细几率试验开始前已经存在的或试验后出现的合并疾病。I. 5. 4详细记录试验期间出现的任何不良反应，并且在治疗后的第28天(四周)进行两组之间的比较。I. 5. 5实验室检测指标游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)，治疗前后各一次，并以其均值(I 土 s)进行两组之间统计学处理比较。 1.5.6临床疗效性指标及疗效评定方法(I)眼球突度的疗效评定在治疗前后用Hertel測量计各测一次眼球突度。显效治疗后眼球突度降低值彡3mm ；有效治疗后眼球突出图降低值为I < 3mm ;无效治疗后眼球突度降低值< 1mm。(2)两组治疗前后TAO活动性评分的比较參照欧洲甲状腺眼病组提出的TAO活动性的临床评分标准[Bartalena L，Baldeschi L，Dickinson A，et a_L.しonsensus statement of the European Group onGraves' orbitopathy (EUG0G0)on management of GO. Eur J Endocrinol，2008，158(3)273-285.]进行评分自发性眼球后疼痛感；眼球运动时伴有疼痛；眼睑充血；眼睑水肿；结膜弥漫性充血；球结膜水肿；泪阜肿胀。以上每点各I分，共7分。在治疗前后各进行ー
次TAO活动性评分，并以其均值(^ 土 s)进行两组之间统计学处理比较。(3)中医证候积分及疗效评定在治疗前后用对相应症状进行积分评定，标准如下胸胁胀痛无胸胁胀痛，计O分；胸胁轻微胀痛，计I分；胸胁胀痛较明显能忍受，计2分；胸胁胀痛明显难以忍受，计3分；眼珠胀痛无眼珠胀痛，计O分；眼珠轻微胀痛，计I分；眼珠胀痛较明显能忍受，计2分；眼珠胀痛明显难以忍受，计3分性情急躁无性情急躁，计O分；偶尔性情急躁，计I分；经常性情急躁但尚能自控，计2分；经常性情急躁难以自控，计3分。舌质淡红,计O分；紫暗,计I分。舌苔薄苔，计O分；厚苔,计I分。 疗效评定方法与标准中医证候疗效率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分X 100%显效治疗后中医证候疗效率> 51 %有效治疗后中医证候疗效率21% -50%
无效治疗后中医证候疗效率< 20%(4)主要眼部表现积分及疗效评定在治疗前后用对相应症状进行积分评定，标准如下自发性眼球后疼痛感无自发性眼球后疼痛感，计O分；仅有轻微自发性眼球后疼痛感，计I分；有较明显的自发性眼球后疼痛感但能忍受，计2分；有明显的自发性眼球后疼痛感难以能忍受，计分。眼球运动时伴有疼痛眼球运动时不伴有疼痛，计O分；眼球运动时仅伴有轻微疼痛，计I分；眼球运动时伴有较明显的疼痛但能忍受，计2分；眼球运动时伴有明显的疼痛 难以能忍受，计3分.眼睑充血无眼睑充血，计O分；眼睑轻度充血,计I分；眼睑充血较明显，计2分；眼睑明显充血，计3分。眼睑水肿无眼睑水肿，计O分；眼睑轻度水肿，计I分；眼睑水肿较明显，睑裂轻度变小，计2分；眼睑明显水肿，睑裂明显变小，眼睑呈半闭合状态，计3分。结膜充血无结膜充血，计O分；结膜轻度充血呈淡红色，计I分；结膜弥漫性充血较明显呈红色，计2分；结膜弥漫性充血明显呈暗红色、有瘀点，计3分。球结膜水肿无球结膜水肿，计O分；球结膜轻度水肿，计I分；球结膜水肿较明显，但眼睑闭合时无球结膜突出于眼睑外，计2分；球结膜水肿明显，眼睑闭合时有球结膜突出于眼睑外，计3分。上睑退缩无上睑退缩,计O分；上睑退缩量> 1mm、但彡2mm,计I分；上睑退缩量> 2mmm、但< 3mm,计2分；上睑退缩量> 3mmm,计3分。疗效评定方法与标准主要眼部表现疗效率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分X100%显效治疗后中医证候疗效率> 51 %有效治疗后中医证候疗效率21% -50%无效治疗后中医证候疗效率< 20%I. 6统计方法对计量资料计算平均数和标准差(叉土 s)，以t检验或F检验。比较采用治疗前后以及两组间比较。2试验结果2. I临床一般资料本试验共收集观察62例符合上述纳入标准的甲状腺相关眼病患者。年龄最大者为55岁，最小者为19岁，平均年龄35. 3岁；男15例，女57例；单眼发病2例，其余均为双眼发病。其中，试验组平均患者年龄36. I岁，単眼发病I例，其余均为双眼发病；基础治疗对照组患者平均年龄35. 3岁，単眼发病2例，其余均为双眼发病。2. 2两组眼球突度疗效的比较(见表I)表I两组治疗后眼球突度疗效的比较(X ±s)，η(眼数)
组别η显效(％)_有效(％) 无效(％) 总有效率(％)试验组61 26 (42.6%) ** 27 (44.3%) 8 (13.1%) 53(86.9%)* 对照组 60 14(23.0%)_28 (45.9%)_19 (31.3%) 42 (68.9%)
注与对照组比较**P < O. 01，*P く O. 05从表I可见，在治疗后，试验组的眼球突度疗效的总有效率以及显效率均明显优于对照组，其差异均具有统计学意义(P < O. 05，P < O. 01)。说明本发明中药组合物在改善TAO患者眼球突度疗效方面的作用明显优于对照组。
2. 3两组治疗前后TAO活动性评分的比较(见表2)表2两组治疗前后TAO活动性评分的比较(文士s)n(眼数)
组另[J_η_治疗前_治疗后_试验组615.23±1.273.39±0.89Λ*
对照组_60_5.26 士 1.06_4.24 士 0.95λ_注与对照组比较* (P < O. 05)同组内治疗前后比较八(P < O. 05)从表2可见，治疗前，TAO活动性评分在试验组与对照组之间比较，其差异无统计学意义(Ρ>0.01);治疗前后同组内比较，试验组及对照组在治疗后TAO活动性评分均有不同程度的下降，其差异具有统计学意义(P <0.05);在治疗后，试验组与对照组之间比较，试验组TAO活动性评分比对照组明显降低，其差异具有统计学意义(P < O. 05)。以上结果说明在治疗前试验组与对照组患者的病变活动性评分无明显差异，两组之间具有可比性；对照组与试验组所采用的治疗方法均能有效降低甲状腺相关眼病的病变活动性，但试验组在改善甲状腺相关眼病的病变活动性方面的作用优于对照组。2. 4两组中医证候积分疗效比较(见表3)表3两组中医证候积分疗效的比较η (例数)
组别 η_显效η (%) 有效η (%) 无效η (%) 总有效率η (%)试验组3121 (67.7%) ** 7 (22.6%) 3 (9.7%)28 (90.3%) **
对照组 31_3 (9.7%)_6 (19.4%) 22 (70.9%) 9 (29.1%)_注与对照组比较呷< 0.01从表3可见，试验组的中医证候积分疗效的总有效率以及显效率均明显优于对照组，其差异具有统计学意义(P <0.01)。说明本发明中药组合物在改善患者中医证候方面的作用明显优于对照组。2. 5两组眼部主要症状与体征积分疗效比较(见表4)表4两组眼部主要症状与体征积分疗效的比较η (眼数)
组别 η_显效η (%) 有效η (%) 无效η (%) 总有效率η (%)试验组6138 (62.3%) ** 18 (29.5%) 5 (8.2%)56 (91.8%) *
对照组 60_23 (37.7%) 22 (36.1%) 16 (26.2%) 45 (73.8%)注与对照组比较**Ρ < O. 01，*Ρ < O. 05从表4可见，试验组的眼部主要症状与体征积分疗效的总有效率以及显效率均明显优于对照组，其差异具有统计学意义(P < O. 05，P < O. 01)。说明本发明中药组合物在改善患者眼部主要症状与体征方面明显优于对照组。2. 6两组治疗前后甲状腺功能的比较(见表5)
表5两组治疗前后甲状腺功能的比较(X ±s)n = 31例
权利要求
1.一种治疗甲状腺相关眼病的中药组合物，其特征在于，组合物由下述重量份数的中药制成郁金30-60份、赤芍30-60份、丹参30-80份、薏苡仁60-120份、浙贝母20-60份、僵蚕10-30份、荔枝核30-80份。
2.根据权利要求I所述的治疗甲状腺相关眼病的中药组合物，其特征在于，组合物由下述重量份数的中药制成郁金60份、赤芍45份、丹参30份、薏苡仁120份、浙贝母20份、僵蚕15份、荔枝核80份。
3.上述权利要求I或权利要求2中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)按权利要求I或权利要求2所述组合重量份数取各组分并混合均匀；(2)将步骤(I)混合物加总重量份数8倍水量煎煮I I.5小时，过滤，滤液待用；(3)将步骤(2)滤渣再加步骤(I)混合物总重量份数6倍水量煎煮I I.5小时，过滤，滤液待用；(4)将上述两次滤液合并得中药组合物溶液；(5)将步骤(4)合并得中药组合物溶液浓缩至相对密度为I: 1，制成浸膏；(6)将上述浸膏置于喷雾干燥器中喷干，得到无糖颗粒。
4.根据权利要求I或2所述的中药组合物在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗甲状腺相关眼病的中药组合物及其制备方法，该中药组合物是由下述重量份数的中药制成郁金30-60份、赤芍30-60份、丹参30-80份、薏苡仁60-120份、浙贝母20-60份、僵蚕10-30份、荔枝核30-80份；本发明设计了以水为溶媒的多次提取工艺路线。本发明中药组合物可有效降低甲状腺相关眼病患眼的眼球突出度，总有效率为86.9％；对甲状腺相关眼病患眼的眼部主要症状与体征积分疗效的总有效率为91.8％；对甲状腺相关眼病患者的中医证候积分疗效的总有效率为90.3％；能有效改善甲状腺相关眼病患眼的病变活动性评分；改善患者甲状腺功能。安全性高。本发明还公开了该中药组合物颗粒剂的制备方法。
文档编号A61P5/14GK102631623SQ20121005486
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月5日 优先权日2012年3月5日
发明者谢学军, 邓亚平 申请人:成都中医药大学附属医院