专利名称：一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，涉及一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
骨性关节炎(Osteoarthritis，0A)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，没有明显的种族和地域差异，是一种常见病、多发病。本病可从20岁开始发病，但大多数无症状，一般不易发现。在中年以后多发，其发病率随年龄增长而增加，女性比男性多见。在40岁人群的患病率为10% 17%，60岁以上则达50%，而在75岁以上人群中80%患有本病，此病的最终致残率高达53%。在美国，目前约4600万美国成年人患关节炎，专家估计，2030年关节炎将困扰约6700万美国人。在中国，从1991年至今的20年间，中国关五疾病的发病人数不断攀升。其中，老年性骨关I炎是发病最多的一种关I疾病，目前我国60岁以上老人中，就有55%的人患有该病。随着中国逐渐进入老龄化社会，以及中国人平均寿命的延长，现约有1.2亿人正在经受着骨关节炎的折磨。早在1999年世界卫生组织就将骨关节炎与心血管疾病及癌症列为威胁人类健康的三大杀手。迄今为止，对OA没有特效药物医治，对本病的治疗，西医主要采取理疗、使用非甾体抗炎药物等对症治疗以及关节置换等外科手术治疗，但存在药物副作用大、手术利弊及远期效果难以权衡、价格昂贵等缺点。近年又引入了改善软骨代谢的硫酸氨基葡萄糖和双醋瑞因等药物来改善病情治疗，虽然取得一定疗效，但还不如人意。而祖国医药学对骨关节炎早有论述，将其纳入“痹证”范畴。认为骨关节炎发病是由于气血不足，肝肾亏虚，风寒湿热等外邪侵入关节，血淤滞于经络，引起经脉运行不畅所致，这一理论与现代医学微循环障碍在骨关节炎在发病中的重要作用是相一致的。因此，活血化瘀、改善微循环及血流动力学状态是治疗骨关节炎的重要环节。迄今为止，没有一种中成药专治骨痹或膝痹(骨关节炎)，但是也有一些中成药可用于骨痹，如骨苓通痹丸、克痹骨泰胶囊、塞隆风湿软胶囊、痹痛平胶囊、伊痛舒口服液、壮骨伸筋胶囊、壮骨建肾口服液、霍丹片等。这些制剂存在某些不足之处，如:(1)含毒性成分大的药物，如马钱子，洋金花，川乌，草乌等。骨痹是慢性病，需要要长时间用药治疗而不适合长期服用含这些毒性成分大的药物；(2)功能针对性不强，不是针对的病机、病症设计处方的，其适应症有风湿、类风湿、颈椎病、腰椎病等，均是止痛药；(3)制剂制备工艺不先进；(4)药味数多；(5)没有用于治疗骨关节炎的临床验证资料。因此，如何在中医理论指导下，研究开发携带服用方便、疗效确切的现代中药，使其制备工艺、质量标准、药效毒理、临床验证等尽可能与国际接轨的治疗OA的中药势在必行。中药复方在疾病防治方面经过了几千年的临床验证，具有多成分、多靶点作用、疗效确切、毒副作用小等特点。因而从临床实践经验中优选出的治疗骨关节炎的中药方剂，具有广阔的前景
发明内容
本发明旨在克服西医药治疗的副作用大、费用昂贵、风险大，现有中成药治疗的功能针对性不强、制剂制备工艺不先进、缺乏临床验证的现代研究等缺点，提供一种临床疗效确切的专治骨关节炎的中药组合物及其制备方法。为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为:一种治疗骨关节炎的中药组合物，该中药组合物主要由下列重量份数配比的原料药制成:淫羊藿5 30，骨碎补5 30，黄芪10 50，当归I 15，丹参5 30，五加皮5 30，南蛇藤10 50，白芍10 50，枳壳I 20，甘草I 10。优选地，该中药组合物中各原料药的重量份数配比为:淫羊藿10 25，骨碎补10 25，黄芪15 45，当归5 10，丹参10 25，五加皮10 25，南蛇藤15 45，白芍15 45,积壳5 15,甘草I 5。上述技术方案所提到的中药材为中国药典2010版一部所收载中药，并符合药典
质量要求。一种上述治疗骨关节炎的中药组合物的制备方法，包括如下步骤:(I)当归、枳壳采用水蒸气蒸馏I 6小时，收集蒸馏液，备用；蒸馏后的水溶液和药渣分别收集，备用；(2)丹参、南蛇藤采用3 10倍量，优选为3 8倍量的体积浓度为50% 99%的乙醇回流提取2 3次，每次提取时间为0.5 6小时，收集醇提液和醇提药渣，备用；(3)将淫羊藿、骨碎补、黄芪、五加皮、白芍、甘草、步骤(I)中的药渣和步骤(2)中的药渣用3 12倍量的水回 流提取2 3次，每次提取时间为I 6小时，收集水提液，备用；(4)将步骤(I)中蒸馏后的水溶液与步骤(3)中的水提液合并，40°C 80°C减压浓缩至50°C 70°C条件下相对密度为1.05 1.20，40°C 60°C真空干燥，粉碎，备用；将上述步骤(2)中的醇提液在40°C 80°C减压浓缩至50°C 70°C条件下相对密度为1.05 1.20，401: 601:真空干燥，粉碎，备用；(5)将上述步骤⑴中的蒸馏液采用4 12倍量的β -环糊精包合，得包合物；(6)将上述步骤(4)中粉碎后的提取物和将上述步骤(5)中的包合物混合，制备成颗粒、胶囊或片剂。其中，步骤(6)所述颗粒的制备方法为:用糖粉或糊精或乳糖为稀释剂，50% 95%乙醇为润湿剂和粘合剂，制粒，整粒，得到颗粒。其中，步骤(6)所述胶囊的制备方法为:用糖粉或糊精或乳糖为稀释剂，50% 95 %乙醇为润湿剂和粘合剂，制粒，整粒，加入硬脂酸镁或微粉硅胶，装入胶囊壳，得到胶囊剂。其中，步骤(6)所述片剂的制备方法为:用淀粉或糖粉或糊精或乳糖为稀释剂，羧甲基淀粉钠或微晶纤维素或交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙基纤维素为崩解剂，50% 95%乙醇为润湿剂和粘合剂，制粒整粒，加入硬脂酸镁或滑石粉，压片，得到片剂。步骤(6)中的制剂方法皆为本领域常规工艺。本发明的有益效果为:本发明是根据骨关节炎病机为气血淤滞、肝肾亏损型而组成的中药，功能补肾益精、气血双补、活血化瘀、通络强筋、祛风除湿、止痛祛痹，在临床上用于治疗骨关节炎多年，疗效显著。同时将现代中药制剂技术用于该中药，制备出临床可接受的颗粒、胶囊或片剂，不但保持了该中药固有的药效物质基础与临床疗效，还使该中药便于服用、携带和储存。制备方法中，将挥发油采用环糊精包合，大大提高该中药的溶解度和溶出速度，增加该中药制剂的稳定性。本发明的组合物是经过临床实践经验中优选出的治疗骨关节炎的中药方剂，以淫羊藿、骨碎补为君药，淫羊藿辛、甘、温，入肝、肾经，具有补肾益精，去风寒湿、坚筋骨的功效；骨碎补苦、温，入肝、肾经，具有补肾止痛、活血续筋的功用。骨碎补与淫羊藿同用，强化其补肾益精，祛风续筋，抗风湿病功能。黄芪、当归、丹参为臣药，在补气生血的基础上，进一步强化活血祛瘀功能，为君药的补肾益精提供生化之源。五加皮、南蛇藤、白芍为佐药，协助君药填精养骨，深化其抗风湿功能。枳壳、甘草为使药，具有理气消积功用，可调节机体内环境的平衡。因此本组合物具有补肾益精，气血双补，活血化瘀，通络强筋，祛风除湿，止痛祛痹功效，对OA或骨痹具有标本同治的作用。同时本发明进行了临床实验，观察其活血、镇痛、抗炎、抗氧化作用。临床实验表明，患者用药后，关节活动程度明显改善，患者的IL-Ιβ、TNF-a、N0、iNOS、LPO、SOD含量明显下降，血液流变学指标明显改善，从而对骨关节炎患者的行动不利、关节肿痛等缓解效果明显。因此本发明所得中药的疗效得到了临床的充分验证。综上所述，本发明的中药组合物具有补肾益精、气血双补、活血化瘀、通络强筋、祛风除湿、止痛祛痹作用，临床用于治疗骨关节炎，疗效显著。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例1:颗粒的制备
淫羊藿15g、骨碎补15g、黄芪25g、当归5g、丹参15g、五加皮15g、南蛇藤25g、白芍25g、积壳10g、甘草3g按上述量称取原药材，(I)当归、枳壳采用水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液A，备用；蒸馏后的水溶液B和药渣C分别收集，备用；(2)丹参、南蛇藤采用浓度为80%的乙醇回流提取2次，乙醇溶液的用量分别为原料量的8倍、6倍，提取时间分别为2小时、1.5小时，收集醇提液D和醇提药渣E，备用；(3)淫羊藿、骨碎补、黄芪、五加皮、白芍、甘草、药渣C、药渣E采用水为溶剂回流提取2次，水的用量分别为原料量的8倍、6倍，提取时间为2.5小时、2小时，收集水提液F，备用；(4)合并B、F，80°C减压浓缩至相对密度60°C热测为1.05 1.10，60°C真空干燥，粉碎；将醇提液D在60°C减压浓缩至相对密度60°C热测为1.05 1.10，50°C真空干燥，粉碎；(5)将蒸馏液A采用8倍量β -环糊精包合，得到包合物；(6)将粉碎后的提取物和包合物混合，加糖粉和糊精适量，80 %乙醇为粘合剂制粒，整粒，得到颗粒。实施例2:胶囊的制备淫羊藿20g、骨碎补20g、黄芪30g、当归5g、丹参15g、五加皮15g、南蛇藤30g、白芍30g、积壳10g、甘草5g按上述量称取原药材，(I)当归、枳壳采用水蒸气蒸馏6小时，收集蒸馏液A，备用；蒸馏后的水溶液B和药渣C分别收集，备用；(2)丹参、南蛇藤采用浓度为85%的乙醇回流提取2次，乙醇溶液的用量分别为原料量的8倍、6倍，提取时间分别为2小时、1.5小时，收集醇提液D和醇提药渣E，备用；(3)淫羊藿、骨碎补、黄芪、五加皮、白芍、甘草、药渣C、药渣E采用水为溶剂回流提取3次，水的用量分别为原料量的8倍、6倍、6倍，提取时间为2小时、1.5小时、1.5小时，收集水提液F，备用；(4)合并B、F，80°C减压浓缩至相对密度60V热测为1.05 1.10，60°C真空干燥，粉碎；将醇提液D在60°C减压浓缩至相对密度60°C热测为1.05 1.10，50°C真空干燥，粉碎；(5)将蒸馏液A采用6倍量β-环糊精包合，得到包合物；(6)将粉碎后的提取物和包合物混合，加乳糖和糊精适量，85%乙醇为粘合剂制粒，整粒，加入硬脂酸镁适量，装入胶囊壳，得到胶囊剂。实施例3:片剂的制备淫羊藿10g、骨碎补10g、黄芪15g、当归5g、丹参10g、五加皮10g、南蛇藤15g、白芍15g、积壳10g、甘草5g按上述量称取原药材，(I)当归、枳壳采用水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液A，备用；蒸馏后的水溶液B和药渣C分别收集，备用；(2)丹参、南蛇藤采用浓度为90%的乙醇回流提取2次，乙醇溶液的用量分别为原料量的8倍、6倍，提取时间分别为2小时、1.5小时，收集醇提液D和醇提药渣E，备用；(3)淫羊藿、骨碎补、黄芪、五加皮、白芍、甘草、药渣C、药渣E采用水为溶剂回流提取2次，水的用量分别为原料量的10倍、8倍，提取时间为2小时、1.5小时，收集水提液F，备用；(4)合并B、F，80°C减压浓缩至相对密度60°C热测为1.05 1.10，60°C真空干燥，粉碎；将醇提液D在60°C减压浓缩至相对密度60°C热测为1.05 1.10，50°C真空干燥，粉碎；(5)将蒸馏液A采用4倍量β -环糊精包合，得到包合物；(6)将粉碎后的提取物和包合物混合，加淀粉和乳糖适量，95 %乙醇为粘合剂制粒，整粒，加入硬脂酸镁适量和低取代羟丙基纤维素适量，压片，得到片剂。实施例4:本发明治疗骨关节炎的临床疗效及其对血液流变学、抗炎、抗氧化的影响1.资料与方法 1.1临床资料1.1.1病例选择膝OA的诊断标准参照美国风湿病学会(ACR) 1987年膝OA诊断标准:(I)近I个月大多数有膝关节痛；⑵活动时有磨擦响声；⑶晨僵彡30min ； (4)年龄彡38岁；(5)有骨性膨大。具(1) + (2) + (3) + (4)条或(1) + (2) + (5)或(1) + (4) + (5)即可诊断为膝0A。痹症的中医辨证诊断标准参照国家中医药管理制定的标准。其中，肝肾亏虚，经络阻塞症的具症:中年以上，腰腿酸软，膝关节疼痛，屈伸不利，不能久立远行，久痛不已，舌紫暗或有瘀斑，脉弦涩或沉紧。1.1.2纳入标准①符合诊断标准和中医辨证标准。②年龄为40-70岁，有明显夜间痛，病程大于I个月，均作膝关节X摄片.X线分级按Kcllgren标准达到2_3级,但不伴有肝、肾功能损害及心、肺、血液病及其他关节炎和脊柱疾病.RF阴性者。③入选前I个月均未接受过非甾体抗炎药和其他改善关节功能药治疗。1.1.3排除标准患者曾发生两次或两次以上的活动性消化生溃疡、胃肠道出血或胃、十二指肠溃疡；活动性胃肠道疾病(克隆氏病或溃疡性结肠炎)，或研究者认为不应使用NSAID的其他情况；患者合并其他关节炎(如RA)或活动性恶性疾病(基底细胞癌除外)；患者肝肾功能不全；患者在人选前8周内曾接受皮质类固醇激素的关节内/肌肉内注射.或透明质酸关节内注射；患者在接受首剂研究用药前30大内已经使用过任何一种研究药物。1.1.4 一般资料将96例(男28例，女68例)按随机数字表法分为对照组(48例)和治疗组(48例)。对照组中男13例，女35例，平均年龄(57.8 + 8.9)岁，病程为4_7月，(3.97 ±2.7)月；治疗组中男15例，女33例，平均年龄(58.4±7.7)岁，病程为4_7月，平均(4.12 ±2.6)月。两组患者性别、年龄、病程、关节疼痛的视觉模糊评分VAS值,Womac评分及Iequesne指数差异，无统计学意义(P > 0.05)，详见表I。1.2 方法1.2.1问卷调查。所有受试对象均由主持教授完成临床调查表，并逐项填表。1.2.2给药方法对照组:口服双醋瑞因(50mg，bid)和塞来昔布(0.2g/d)治疗，疼痛症状缓解以后停用塞来昔布，双醋瑞因继续使用，每4周为I疗程。治疗组:口服按照实施例1制备的本发明的颗粒治疗，每天服用相当于I日剂量的颗粒，每4周为I疗程。1.2.3疗效评价(I)西医标准:采用国际骨关节炎的评分标准Iequesne指数(包括休息时痛、运动时痛、关节压痛、关节肿胀、关节晨僵及行走能力等6局部症状指标)及Womac评分(包括疼痛分量表；关节僵硬分量表；关节分量表三个部分共24项指标)，患者VAS评分用O IOOmm的比例尺,Omm为正常，IOOmm为最严重的状态。分别于治疗前和治疗4周后及停药2周后，评定患侧膝关节VAS值,Womac评分及Iequesne指数的改善值,此3项总分平均下降彡30%,^ 50%为有效，彡51%,^ 75%为显效，彡76%为临床控制，彡29%为无效，总有效率表示为:改善病例数/总病例数X 100%。(2)中医标准:采用《中药新药的临床研究指导原则》将休息痛、活动痛、关节压痛、关节肿胀、关节活动度，综合计算百分数:疗效=(治疗前总分数-治疗后总分数)/治疗前总分数X 100 %。综合疗效判断标准:临床治愈:疗效> 90% ;显效，75 % <疗效< 90% ;有效，35% <疗效< 75% ;无效，疗效指数< 35%。有效率(％ )=(治愈+显效+有效病例数)/总病例数X 100 %。1.2.4检测指标的测定(I)血液流变学测定患者治疗前及治疗4周后清晨空腹静脉采血2mL。用MS/XW-E血流变微循环仪(成都麦塞科贸公司)，经综合传感法测定高切和低切变率下的全血粘度，用毛细管粘度计测定血浆粘度，用综合传感浊度测定相对粘度，用比浊法测定聚集指数。(2)血清 IL-1 β，TNF- α 测定患者治疗前及治疗4周后清晨 空腹静脉采血2mL，待血液凝固后立即分离血清，_20°C保存备检。采用酶标双抗体夹心ELISA法检测血清中IL-1 β，TNF- α的水平，采用美国产Multiskan全自动酶标仪，配置一系列标准溶液测吸光度后，绘制标准曲线，自动计算待测样品含量。
(3)血清 NO，iNOS 测定患者治疗前及治疗4周后清晨空腹静脉采血2mL，待血液凝固后立即分离血清，-20°C保存备检。NO及iNOS试剂盒购自南京建成生物工程公司，严格按照说明书操作。UV755B分光光度计530nm测定吸光度，计算结果。(4)血浆过氧化脂质(LPO)超氧化物岐化酶(SOD)的测定患者治疗前后清晨空腹静脉采血2.5mL,肝素抗凝，采用TBA荧光法测定血浆过氧化脂质(LPO)，采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物岐化酶(S0D)。1.2.5不良反应监测记录治疗过程中发生的各种不良反应，包括眩晕、皮疹、胃肠道反应、注射局部红肿及全身水肿等及其持续时间和转归，治疗后查血、尿常规及肝、肾功能。1.2.6统计学方法计量资料以均数土标准差表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用t检验；计数资料多组比较采用秩和检验，两两比较采用X2检验。采用SPSS11.0软件对数据进行统计处理，以P < 0.05为差异有统计学意义。2.结果2.1 一般情况比较两组患者的年龄、性别构成、病人对膝关节疼痛的视觉模糊评分VAS值、Womac评分及Iequesne指数等临床特征比较；其差异无统计学意义(P > 0.05)。详见表I。表I治疗前两组患者一般情况比较
权利要求
1.一种治疗骨关节炎的中药组合物，其特征在于，该中药组合物主要由下列重量份数配比的原料药制成: 淫羊藿5 30，骨碎补5 30，黄芪10 50，当归I 15，丹参5 30，五加皮5 30，南蛇藤10 50，白芍10 50，枳壳I 20，甘草I 10。
2.按权利要求1所述的治疗骨关节炎的中药组合物，其特征在于，各原料药重量份数配比为: 淫羊藿10 25，骨碎补10 25，黄芪15 45，当归5 10，丹参10 25，五加皮10 25,南蛇藤15 45,白苟15 45,积壳5 15,甘草I 5。
3.一种如权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，包括如下步骤: (1)当归、枳壳采用 水蒸气蒸馏I 6小时，收集蒸馏液，备用；蒸馏后的水溶液和药渣分别收集，备用； (2)丹参、南蛇藤采用3 10倍量体积浓度为50% 99%的乙醇回流提取2 3次，每次提取时间为0.5 6小时，收集醇提液和醇提药渣，备用； (3)将淫羊藿、骨碎补、黄芪、五加皮、白芍、甘草、步骤(I)中的药渣和步骤(2)中的药渣用3 12倍量的水回流提取2 3次，每次提取时间为I 6小时，收集水提液，备用； (4)将步骤(I)中蒸馏后的水溶液与步骤(3)中的水提液合并，减压浓缩，干燥，粉碎，备用；将上述步骤(2)中的醇提液减压浓缩，干燥，粉碎，备用；(5)将上述步骤(I)中的蒸馏液采用4 12倍量的β-环糊精包合，得包合物； (6)将上述步骤(4)中粉碎后的提取物和将上述步骤(5)中的包合物混合，制备成颗粒、胶囊或片剂。
4.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中采用3 8倍量于丹参、南蛇藤的乙醇进行回流提取。
全文摘要
本发明公开了一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法。该中药组合物由淫羊藿、骨碎补、黄芪、当归、丹参、白芍、五加皮、南蛇藤、枳壳、甘草十味中药按一定重量配比而成。药理学研究和临床研究表明该组合物具有补肾益精、气血双补、活血化瘀、通络强筋、祛风除湿、止痛祛痹等功效，临床上用于骨关节炎或骨痹患者的治疗，具有广阔的应用前景和社会经济价值。
文档编号A61K36/752GK103083443SQ20121005497
公开日2013年5月8日 申请日期2012年3月5日 优先权日2012年3月5日
发明者李顺祥, 高洁生, 严建业, 黄丹, 王元清, 曾佳 申请人:湖南中医药大学, 李顺祥, 高洁生