专利名称：一种含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及ー种含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液及其制备方法。
背景技术：
干眼症是眼科临床常见的，以泪液分泌減少、泪膜稳定性降低并进而导致眼表损害为特征的ー组疾病的总称。干眼症角膜上皮点状脱落，荧光素染色呈阳性，由于泪膜不再能承担其屏障、免疫调节和机械性清除碎屑及抗微生物作用，感觉神经非常丰富的角膜直接暴露于外界，加上沉积在结膜囊的粘性碎屑和卷成丝状的角膜剥脱上皮的刺激，导致患者出现眼干涩、畏光、异物感及视疲劳等症状。泪膜是角膜的屏障，角结膜上皮是泪膜附着的基床，完整的上皮结构有利于泪膜张カ的維持；泪膜的不完整，可引起角结膜上皮的损害，而角结膜上皮的不完整性反过来加大了泪膜附着的难度。因此，对于干眼症的病人，设法尽快恢复其角膜上皮的完整性，是延缓泪膜破裂、减轻症状的一条重要途径。玻璃酸钠又称透明质酸钠，是透明质酸的钠盐形式，是葡糖醛酸-N-こ酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链高分子多糖，广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，具有非常好的生物相容性。其溶液具有高度的黏弹性，分子链越长，黏弹性越高，黏度随切变的增大而明显减小，即使药液的黏度很高，眼睑仍然可眨眼自如没有黏糊感。另外对眼具有润滑和保湿作用。国家食品药品监瞀管理局发布医用玻璃酸钠产品管理类别公告，公告明确了用于治疗关节炎、干眼症、皮肤溃疡等具有确定药理作用的玻璃酸钠产品。玻璃酸钠具有非牛顿液体的特性和极好的生物相容性，玻璃酸钠滴眼液可改善干眼病患者的角膜表面规性。补充玻璃酸钠滴眼液是治疗干眼病患者最常用的治疗手段。玻璃酸钠滴眼液可以润滑眼表面，改善其刺激症状，如干涩感和异物感。在许多患者中，玻璃酸钠滴眼液还可改善其视功能并减轻畏光现象。在临床上，病情严重的干眼病患者在滴用玻璃酸钠滴眼液之后其视カ可立即得到改善，玻璃酸钠滴眼液可以降低此类患者角膜标明规则指数(SRI)、表面不对称指数(SAI)及提高角膜预测视力(PVA)。由于干眼病患者主诉眼不适的频率和严重程度可能与其角膜表面的不规则性有关，在DICON — CT200角膜地形图检查系统中，反映角膜表面规则性的检测干眼病患者角膜表面的SRI及SAI可定量地评价药物对于眼病的治疗效果，滴玻璃酸钠滴眼液前干眼病患者的角膜地形图43. 8%为不规则形，应用玻璃酸钠滴眼液后不规则形降为29. 7%。因此，我们推测本研究使用的玻璃酸钠滴眼液钠可能具有类粘蛋白样的作用。从而改善角膜表面不规则的患者视功能。玻璃酸钠能够在治疗青光眼滤过手术后降低眼压，防止术后滤过道瘢痕形成，维持功能性滤过泡，使术后早、远期正常眼压控制率增高；并且明显降低了术后浅前房等并发症的发生率，从而避免浅前房造成的严重后果，提高了青光眼滤过手术的安全性，同时也提高了手术成功率。市面上已有很多含有玻璃酸钠滴眼液产品，比如日本參天制药生产的爱丽滴眼液，其主要成分是玻璃酸钠，常用浓度0. I %，是高分子多糖类，无色澄清的粘稠性灭菌水性滴眼液，具有吸湿性，可润滑眼表。除此之外，透明质酸还与纤维连接蛋白结合，通过后者的作用促进角膜上皮细胞的连接和伸展，从而促进角膜上皮细胞创伤修复。资料表明， 爱丽滴眼液对角膜上皮缺损愈合有显著促进作用，总有效率为92. 88%，明显高于生理盐水 25.0% (P〈0.01)。临床观察中没有出现明显的药物反应。所以，爱丽滴眼液角膜上皮再生， 促进角膜上皮细胞修复的作用，并且能在一定程度上延缓和减轻角膜上皮的再脱落损伤， 是一种较为安全有效的治疗角膜上皮缺损的药物。小牛血去蛋白提取物是德国学者Jaeger教授研究发明的一种生物活性物质，它是从新生六个月的健康且发育旺盛的小牛血液中，用膜过滤技术制成分子量小于6000的去蛋白血液提取物，包括的有机成分有氨基酸类、低分子多肽、核酸类、低聚糖、糖脂类和有机酸等物质，组分比较复杂，但分子量较小。小牛血去蛋白提取物能够在细胞水平上促进细胞线粒体对葡萄糖和氧的摄取和利用(不依赖胰岛素)，使ATP合成增加，细胞能力提高，激活多种酶活力。在低血氧以及能量需增加等情况下，迅速改善组织细胞缺氧状态，抑制乳酸合成，改善微循环，激活组织细胞增生，延长细胞生存时间，是一种高效细胞营养素及促细胞生长因子。小牛血去蛋白提取物不含抗原，安全无毒，作为一种促进细胞能量代谢的药物，临床上应用效果较好，主要用于创伤性、炎症性和营养性角膜、结膜病变及干眼症等的治疗。 目前，含有小牛血蛋白提取物的代表性产品有丹麦奈科明制药生产的爱维治(Actovegin) 和瑞士素高制药生产的素高捷疗眼膏(Solcoseryl)。但至今未有小牛血去蛋白提取物和玻璃酸钠联合治疗的报道。市场上的滴眼液多为多剂量包装。制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼用制剂大多添加了抑菌剂。抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有一定的积极意义，但抑菌剂的存在对眼表细胞会产生刺激性。滴眼液中的抑菌成分可直接影响泪液的成分，改变眼球表面的微环境，严重者出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂， 可发生角膜溃疡，甚至角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌滥用引发的问题越来越受到关注，尤其对于需要经常使用的滴眼液，其潜在的危险性更大。目前尚未研究出对眼表上皮细胞完全无毒的防腐剂，由于人工泪液需连续使用，所以研究干眼症这类眼用制剂时应尽量避免添加抑菌剂，或是采用单剂量包装，供一次性使用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗角膜损伤及干眼症、能够促进角膜细胞对能量的摄取和利用、提高角膜损伤修复率的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
本发明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸钠、辅料及注射用水，所述小牛血去蛋白提取物的体积百分浓度为1_50%，玻璃酸钠的质量浓度为 0. l-10g/L。本发明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液包含如下组分
小牛血去蛋白提取物10-500 ml ；
4玻璃酸钠0.1-10 gPH缓冲剂 1. 0-20. 0 g金属螯合剂 0. 05-2. 0 g渗透压调节剂 1. 0-12. Og ； 注射用水 IOOOml ；
上述PH缓冲剂、金属螯合剂、渗透压调节剂混合为辅料。所述pH缓冲剂为e-氨基己酸、Y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、氨丁三醇、碳酸氢钠中的ー种或多种复配。所述金属螯合剂为依地酸ニ钠、EDTA、氨基三こ酸、ニ亚こ基三胺五こ酸、柠檬酸中的ー种或多种复配。所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、葡萄糖中的ー种或多种复配。本发明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液的制备方法，采用如下步骤
(1)称取0.1-10 g玻璃酸钠，加入注射用水总体积的20%-40%溶解，过夜溶胀后得到玻璃酸钠溶液；
(2)取小牛血去蛋白提取物10-500ml、pH缓冲剂I.0-20. 0 g、金属螯合剂0. 05-2. 0 g、渗透压调节剂I. 0-12. 0g，加入注射用水总体积的20%-40%溶解后与玻璃酸钠溶液混合， 补充注射用水至全量后搅拌均匀；
(3)调节步骤(2)所得溶液的pH至6.0-7. 0，过滤灭菌，測定合格后灌封至单剂量包装容器中，封ロ得到产品。所述经过步骤(3)后的制剂产品不含抑菌剂且单剂量包装容器的容量规格为 0. 3ml0本发明的积极效果如下
本发明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液中添加了小牛血去蛋白提取物，其和玻璃酸钠作为主要成分，更好地用于治疗角膜损伤、干眼症，可以促进角膜细胞对能量的摄取和利用，提高对角膜损伤修复率，同时减少青光眼滤过术后并发症的出现几率，稳定手术后眼压，应用前景广阔。本发明滴眼液制备过程中不添加抑菌剂，避免对眼表细胞产生刺激，采用单剂量包装，避免了在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，使本发明滴眼液更加安全可靠。
具体实施例方式下面通过临床试验说明本发明玻璃酸钠滴眼液的积极效果。(I)受试者选择
选择对角膜上皮损伤的患者共44例，均无糖尿病、高血压等全身疾病，其中男26例， 女18例，年龄18-71岁。其中应用本发明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液的治疗者共22例为A组，其中男12例，女10例，年龄18-65岁，平均(46. 52± 12. 14)岁；应用普通玻璃酸钠滴眼液的治疗者22例为B组，其中男14例，女8例，年龄18-71岁，平均 (44. 98±13. 65)岁；两组之间性别构成比差异无统计学意义(P > 0. 05)，年龄差异亦无统计学意义(P > 0.05)。
(2)治疗方法
对以上A、B两组患者分别给药，给药方法相同，均为4次/天，每次I支滴入结膜囊中，并嘱患者于就诊后3 d天随访，根据症状及体征制定评分标准分别进行记录，评价不同时间点角膜上皮损伤及修复的情况，对按期随访记录的44例进行统计分析。(3)评分标准
依据患者主诉及应用裂隙灯显微镜观察到的角膜上皮损伤的客观体征制定评分标准。 见表I。表I角膜上皮机械性损伤评分标准
权利要求
1.一种含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸钠、辅料及注射用水，所述小牛血去蛋白提取物的体积百分浓度为1-50%，玻璃酸钠的质量浓度为O. l-10g/L。
2.根据权利要求I所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液，其特征在于，其包含如下组分小牛血去蛋白提取物10-500 ml ；玻璃酸钠O. 1-10 g ；PH 缓冲剂I. 0-20. O g ；金属螯合剂O. 05-2. O g ；渗透压调节剂I. 0-12. Og ；注射用水IOOOml ；上述PH缓冲剂、金属螯合剂、渗透压调节剂混合为辅料。
3.根据权利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液，其特征在于，所述PH缓冲剂为ε-氨基己酸、Y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、氨丁三醇、碳酸氢钠中的一种或多种复配。
4.根据权利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液，其特征在于，所述金属螯合剂为依地酸二钠、EDTA、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、柠檬酸中的一种或多种复配。
5.根据权利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、葡萄糖中的一种或多种复配。
6.一种含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于，采用如下步骤(1)称取O.1-10 g玻璃酸钠，加入注射用水总体积的20%-40%溶解，过夜溶胀后得到玻璃酸钠溶液；(2)取小牛血去蛋白提取物10-500ml、pH缓冲剂I.0-20. O g、金属螯合剂O. 05-2. O g、渗透压调节剂I. 0-12. 0g，加入注射用水总体积的20%-40%溶解后与玻璃酸钠溶液混合， 补充注射用水至全量后搅拌均匀；(3)调节步骤(2)所得溶液的pH至6.0-7. 0，过滤灭菌，测定合格后灌封至单剂量包装容器中，封口得到产品。
7.根据权利要求6所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液的制备方法，其特征在于，经过步骤(3)后的制剂产品不含抑菌剂且单剂量包装容器的容量规格为O. 3ml。
全文摘要
本发明公开了一种含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸钠滴眼液，其组分包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸钠、pH缓冲剂、金属螯合剂、渗透压调节剂和注射用水，其制备方法步骤如下称取玻璃酸钠，加入注射用水溶解，过夜溶胀后得到玻璃酸钠溶液；取小牛血去蛋白提取物、pH缓冲剂、金属螯合剂、渗透压调节剂，加入注射用水溶解后与玻璃酸钠溶液混合，补充注射用水至全量后搅拌均匀；调节所得溶液的pH后过滤灭菌，测定合格后灌封至单剂量包装容器中，封口得到产品。本发明滴眼液用于治疗角膜损伤、干眼症，可以促进角膜细胞对能量的摄取和利用，提高对角膜损伤修复率。本发明滴眼液的制备方法避免对眼表细胞产生刺激以及在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染。
文档编号A61P27/06GK102579492SQ20121005482
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月5日 优先权日2012年3月5日
发明者凌娟, 吴艳, 周小艳, 张国辉, 戴向荣, 李小羿, 林腾 申请人:兆科药业(广州)有限公司