专利名称：C-芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法
技术领域：
本发明涉及C-芳基葡糖苷，它们是在肠和肾中发现的钠依赖型葡糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂，本发明也涉及单独利用此类C-芳基葡糖苷或利用此类C-芳基葡糖苷和一种、两种或更多种其它类型的抗糖尿病试剂和/或一种、两种或更多种其它类型的治疗试剂如降脂试剂的联合(combination)来治疗糖尿病,尤其是II型糖尿病，以及高血糖症，高胰岛素血症,肥胖症,高甘油三酯血症,X综合症，糖尿病并发症，动脉粥样硬化和相关疾病的方法。
背景技术：
世界上有大约I亿人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病的特征是由过量的肝糖产生和外周胰岛素抵抗导致的高血糖，但还未找到II型糖尿病的根本病因。高糖血症被认为是糖尿病并发症发生的主要危险因素，并且很可能直接导致在晚期NIDDM中见到的胰岛素分泌受损。可以预测到使NIDDM患者体内血浆葡萄糖正常化能改善胰岛素作用，并抵消糖尿病并发症的发生。可以预料，肾脏中钠依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT2的抑制剂将通过提高葡萄糖的排泄而有助于血浆葡萄糖水平的正常化，也有可能使体重正常化。也希望能开发出新型、安全和具有口服活性的抗糖尿病试剂以补充现有的包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素在内的疗法，并避免与应用这些其它的试剂有关的可能副作用。高血糖症是II型糖尿病(NIDDM)的特点，始终如一地控制糖尿病患者的血浆葡萄糖水平可抵制在晚期疾病阶段发生糖尿病并发症和3细胞衰竭。血浆葡萄糖通常是在肾的肾小球内过滤，并在近端小管中被主动重吸收。SGLT2似乎是在此部位重吸收葡萄糖的主要转运蛋白。SGLT的特异性抑制剂根皮苷(phlorizin)或密切相关的类似物抑制患有糖尿病的啮齿动物和狗体内的这一重吸收过程，通过促进葡萄糖排泄但不发生血糖过低的副作用，从而使血浆葡萄糖水平正常化。已有报道说采用SGLT2抑制剂对患有Zucker糖尿病的大鼠进行长期出个月)治疗，改善了对糖血症的胰岛素响应，改善了胰岛素敏感性，延迟了这些动物发生肾病和神经病，而且未检测到肾的病状，血浆中也无电解质失衡。通过提高尿液中葡萄糖的排泄，对糖尿病患者SGLT2的选择性抑制有望实现血浆葡萄糖的正常化，因此改善胰岛素敏感性，并延迟发生糖尿病并发症。
葡萄糖在肾中的重吸收90%发生于肾脏皮质近端小管的起始SI段的上皮细胞中，SGLT2很可能是负责这种重吸收的主要转运蛋白。SGLT2是在肾脏近端小管的起始SI段中主要表达的蛋白，由672个氨基酸组成，含有14个跨膜片断。SGLT2的底物特异性、钠依赖性和定位都是与之前在人体皮质近端肾小管中表征的高容量、低亲和性、钠依赖型葡萄糖转运蛋白的性质相一致的。此外，杂交耗竭(hybrid depletion)研究暗示SGLT2是近端小管的SI段中主要的Na+/葡萄糖转运蛋白，原因是由大鼠肾脏皮质的mRNA编码的所有Na依赖型葡萄糖转运活性实质上完全被大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸抑制。SGLT2是一些形式的家族性糖尿的候选基因，所述的家族性糖尿是一种遗传异常，其中肾脏葡萄糖重吸收受到不同程度破坏。迄今为止，被研究的这些综合症中没有一个对映到染色体16上的SGLT2基因座。然而，对高度同源的啮齿动物的SGLT进行的研究强烈地暗示了 SGLT2是肾中主要的钠依赖型葡萄糖转运蛋白，并暗示了已被测定位置的糖尿基因座编码SGLT2调节子。可以预料，对SGLT2的抑制能通过提高糖尿病患者的葡萄糖排泄而降低血浆葡萄糖水平。在氨基酸水平上与SGLT2有60 % —致性的另一种Na依赖型葡萄糖转运蛋白SGLTl在小肠和近端肾小管的更远部分的S3段中被表达。尽管人体SGLTl和SGLT2具有序列相似性，但它们在生物化学上是显然不同的。对于SGLT1，Na+与被转运的葡萄糖的摩尔比为2 1，而对于SGLT2，该比率为1:1。对于SGLTl和SGLT2，Na+的Km值分别为32和 250-300mM。对于SGLTl和SGLT2转运蛋白，吸收葡萄糖和不可代谢的葡萄糖类似物a -甲基-D-葡糖吡喃糖苷(AMG)的Km值情况相似，分别为0. 8和I. 6mM(葡萄糖)以及0. 4和I. 5mM(AMG)。然而,这两种转运蛋白在对例如半乳糖的糖类的底物特异性方面确有不同,半乳糖仅是SGLTl的底物。将SGLT活性的特异性抑制剂根皮苷施予几种患有糖尿病的啮齿动物模型和一种患有糖尿病的犬模型体内，可以促进葡萄糖排泄，降低空腹和非空腹时的血浆葡萄糖，并促进葡萄糖的利用而不带来血糖过低的副作用，从而提供了体内的理论证据。利用根皮苷进行两个星期的治疗，未观察到对血浆离子平衡、肾功能或肾形态带来负面的作用。此外，当采用根皮苷向正常的动物给药时，虽然存在糖尿，但也未观察到血糖过低或其它负面作用。据报道，用针对肾脏SGLT的抑制剂进行6个月的给药(Tanabe Seiyaku)，改善了肥胖的NIDDM大鼠模型中的空腹和非空腹血浆葡萄糖、胰岛素分泌和利用，并抵制了肾病和神经病的发病而不带来血糖过低或肾脏副作用。作为口服药物的根皮苷本身是不吸引人的，原因在于它是一种在消化道中水解成其糖苷配基根皮苷配基的非特异性SGLT1/SGLT2抑制剂，而根皮苷配基是针对葡萄糖易化转运的有效抑制剂。并不希望同时对葡萄糖易化转运蛋白(GLUT)进行抑制，原因是认为此类抑制剂加剧了外周胰岛素抵抗，还会致使CNS中的血糖过低。抑制SGLTl还会带来例如遗传性综合症葡萄糖/半乳糖吸收不良(GGM)等严重的不利后果，在GGM中SGLTl共转运蛋白内的突变导致肠内葡萄糖吸收受到破坏和有生命危险的腹泻和脱水。SGLT2和SGLTl之间的生物化学差别以及它们之间的序列差异程度允许鉴别出选择性的SGLT2抑制剂。家族性糖尿综合症这种病症中，肠内葡萄糖转运以及肾脏对其它离子和氨基酸的转运都是正常的。尽管有时候排泄的葡萄糖水平相当高(110-114g/天)，但家族性糖尿综合症患者似乎是发育正常的，具有正常的血浆葡萄糖水平，并且似乎他们的疾病并未带来的重大的健康缺陷。这些患者的主要明显症状包括贪食，尿频和烦渴，而肾脏似乎具有正常的结构和功能。因此，从迄今为止获得的证据来看，与正常的个体相比，葡萄糖的肾脏重吸收的缺陷似乎具有最小的长期负面后果。以下的参考文献公开了用于治疗糖尿病的C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂。WO 01/27128公开了下列结构的化合物
权利要求
1.化合物，具有下列结构
2.化合物，具有下列结构
3.如权利要求2所述的化合物，具有结构
4.药物组合物，包含权利要求2所述的化合物和其药学上可接受的载体。
5.药物联合，包括权利要求4所述的SGLT2抑制剂化合物和除SGLT2抑制剂之外的抗糖尿病试剂，用于治疗糖尿病并发症的试剂，抗肥胖症的试剂,抗高血压的试剂,抗血小板的试剂，抗动脉粥样硬化的试剂，和/或降低脂质的试剂。
6.如权利要求5所述的药物联合，包括所述的SGLT2抑制剂化合物和抗糖尿病试剂。
7.如权利要求6所述的联合，其中所述的抗糖尿病试剂为双胍，磺酰脲，葡糖苷酶抑制剂，PPARy激动剂，PPARa/y双激动剂，aP2抑制剂，DP4抑制剂，胰岛素增敏剂，胰高血糖素样肽-1，胰岛素，格列奈类药物，PTPlB抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，和/或葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂中的1，2，3或更多种。
8.如权利要求7所述的联合，其中所述的抗糖尿病试剂为二甲双胍，格列本脲，格列美脲，格列比脲，格列吡嗪，氯磺丙脲，格列齐特，阿卡波糖，米格列醇，吡咯列酮，曲格列酮，罗格列酮，胰岛素，G1-262570，沙格列酮，JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440，R-119702，AJ9677，瑞格列奈，那格列奈，KADl 129，AR-H039242，Gff-409544, KRP297, AC2993, LY315902,和/或NVP-DPP-728A中的1，2，3或更多种。
9.如权利要求6所述的联合，其中所述的SGLT2抑制剂化合物与抗糖尿病试剂的重量比范围为从约0.01到约300 I。
10.如权利要求5所述的联合，其中所述的抗肥胖症的试剂为￠-3肾上腺素能激动剂，脂肪酶抑制剂，血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂，甲状腺受体3化合物，和/或食欲抑制剂。
11.如权利要求10所述的联合，其中所述的抗肥胖症的试剂为奥利司他，ATL-962，AJ9677，L750355, CP331648，西布曲明，托吡酯，阿索开，右旋安菲他明，芬特明，苯丙醇胺，和/或马吲哚。
12.如权利要求5所述的联合，其中所述的降低脂质的试剂为MTP抑制剂，HMGCoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，纤维酸衍生物，LDL受体活性的向上调节物，或ACAT抑制剂。
13.如权利要求12所述的联合，其中所述的降低脂质的试剂为普伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，阿伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，尼伐他汀，威伐他汀，埃塔伐他汀，罗素他汀，非诺贝特，吉非贝齐，安妥明，阿伐麦布，TS-962，MD-700，和/或LY295427。
14.如权利要求12所述的联合，其中所述的SGLT2抑抑制剂与降低脂质的试剂的重量比范围为从约0.01到约300 I。
15.治疗或延缓糖尿病，糖尿病性的视网膜病，糖尿病性的神经病，糖尿病性的肾病，伤口愈合延迟，胰岛素抵抗，高血糖症，高胰岛素血症，血液中升高的脂肪酸或甘油水平，高脂血症，肥胖症，高甘油三酯血症，X综合症，糖尿病并发症，动脉粥样硬化或高血压症的发展或发生，或增加高密度脂蛋白水平的方法，所述方法包括采用治疗有效量的权利要求2所述的化合物向需要治疗的哺乳动物给药。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的SGLT2抑制剂化合物具有结构
17.治疗II型糖尿病的方法，包括单独采用治疗有效量的权利要求2所述的化合物或联合采用治疗有效量的权利要求2所述的化合物与其它的抗糖尿病试剂，用于治疗糖尿病并发症的试剂,抗肥胖症的试剂,抗高血压的试剂,抗血小板的试剂,抗动脉粥样硬化的试剂和/或降低脂质的试剂向需要 治疗的哺乳动物给药。
全文摘要
本发明提供了抑制SGLT2的化合物，其具有式(1)的化学结构。本发明还提供了单独应用SGLT2抑制量的上述化合物或联合应用SGLT2抑制量的上述化合物和其它抗糖尿病试剂或其它治疗试剂来治疗糖尿病和相关疾病的方法。
文档编号A61K31/22GK102627676SQ20121005476
公开日2012年8月8日 申请日期2003年5月15日 优先权日2002年5月20日
发明者B.埃尔斯沃斯, G.吴, P.M.谢尔, W.N.沃什伯恩, W.孟 申请人:百时美施贵宝公司