专利名称：一种抗甲型h1n1流感病毒的莪术醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是涉及一种抗甲型HlNl流感病毒的莪术醇衍生物。
背景技术：
流感(流行性感冒)是由流感病毒引起的严重危害人、畜禽健康的一种传染性强， 传播速度快的急性病毒性呼吸道传染病，是一种典型的人畜共患病。医学界公认流感的危害不亚于艾滋病和战争。流感所引起的并发症和死亡非常严重。据世卫组织(WHO)发布的公告，全球每年流感病例为6亿-12亿例，死亡50万-100万人，其中重症流感病例300 万-500万例，重症流感的病死率为8%-10%。流感除造成大量人口发病及死亡外，还会给一个国家造成巨大经济损失和社会负担。据最新统计，仅美国每年因流感造成的经济损失高达710亿-1670亿美元。因此可以说流感是严重威胁人类健康的疾病之一，流感的预防刻不容缓。依据流感病毒核蛋白(NP)和基质蛋白(MP)抗原性差异可将流感病毒分为甲、乙、 丙三型。其中甲型流感容易引起大规模流行，国内外关注的主要是甲型流感病毒。甲型流感病毒，根据表面抗原HA和NA的不同,可分为若干亚型，目前已发现16种HA(H1_H16)、9 种 NA(N1-N9)抗原(J Virol, 2005，79 :2814_2822)。2009 年席卷全球的甲型 HlNl 流感， 截至2010年I月，导致全球208个国家和地区报告了 25万病例，其中12799人死亡。HlNl 流感病毒以人为主要传染源，主要通过感染者咳嗽和打喷嚏等产生的飞沫或气溶胶经呼吸道传播，也可通过口、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播(Annu Rev Immunol, 2001, 19 :683-765)。抗病毒化学药的研究起始于20世纪50年代，迄今为止仍然是治疗病毒性疾病的主要手段，但成效不显著，至今特异、有效的抗病毒化合物仍很少，而且抗病毒谱较狭窄，且极易产生耐药性。目前主要有两类抗流感病毒药物一类是流感病毒神经氨酸酶抑制剂类， 包括达菲和扎那米韦；另一类是金刚烷类，包括金刚烷胺和金刚乙胺。对于甲型HlNl流感治疗药物中临床非常有效的就是达菲即磷酸奥司他韦胶囊，它能够阻止病毒在受感染的人体内繁殖，而甲型HlNl流感病毒对金刚烷类药物具有抗药性。因此，治疗甲型HlNl流感的药物极其有限，而且由于现有药物在临床上的广泛应用，会使得病毒发生变异，从而产生不同程度的耐药性。而一些中药，如金银花、连翘、穿心莲、板蓝根、黄芩等(实用医药杂志， 2007，14 :3218-3219)，具有较好的抗病毒作用，但药效成分的复杂性或不明确性，给临床用药带来潜在的安全性问题，特别是双黄连、鱼腥草等中药注射剂，时常可见临床上出现副作用的报道(药物流行病学杂志，2005，14: 148-151 ;药物流行病学杂志，2007，16 :25_26)。 因此，寻找高效、低毒的抗HlNl流感病毒的药物已成为医药界关注的课题。中药莪术及其挥发油制剂作为抗病毒药物广泛应用于临床。2010版药典规定莪术醇为临床抗病毒药物莪术油质量控制的指标成分。药理学研究表明莪术醇具有抗病毒、抗肿瘤、保肝、抗早孕等多方面的作用。莪术醇具有与莪术油一致的药理活性，因此，莪术醇是莪术油的主要药效成分之一。但由于其水溶性很差，只易溶于乙醇、丙酮、氯仿等小极性有机溶剂中，长期以来一直未能开发为临床用药。鉴于其结构中化学可变化位点的局限，截止目前采用有机化学方法对它进行结构修饰的报道比较少。本课题组对莪术醇进行了化学结构修饰研究，并发现了具有良好抗甲型HlNl流感病毒的活性衍生物。
发明内容
本发明的首要目的在于提供新的莪术醇衍生物。本发明的另一目的在于提供所述莪术醇衍生物的制备方法。本发明的再一目的在于提供所述莪术醇衍生物在治疗甲型HlNl流感病毒感染性疾病方面的应用。本发明所述的化合物具有通式I的结构
权利要求
1.具有通式(I)的抗甲型HlNl流感病毒的莪术醇衍生物
2.根据权利要求I所述的莪术醇衍生物，其特征在于，所述的化合物优选(IS, 4S, 5S, 7S, 8R) -5, 8-环氧-9，10-烯-14-对醛基苯氧基愈创木醇(I)
3.—种如权利要求I所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤Cl)莪术醇在ffi-CPBA的作用下，得到了 14位双键环氧化的化合物；(2)在碱性条件下，通过开环脱水，形成了关键的中间体(1S，4S,5S, 7S, SR)-5, 8-环氧-9，10-烯-8，14-愈创木二醇；(3)在此中间体的基础上，直接合成或将醇羟基转化为反应活性比较高的卤代烃(IS， 4S, 5S, 7S, 8R)- 5，8-环氧-9，10-烯-14-氯代愈创木醇，得到目标化合物。
4.权利要求I或2所述的化合物在制备治疗甲型HlNl流感病毒感染性疾病药物中的应用。
5.一种药物组合物，包含权利要求I或2所述的化合物和药学上可接受的赋型剂。
6.根据权利要求1-2任何一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物，其特征在于， 所述的化合物或组合物与药学上接受的载体混合制备临床上接受的制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及通式(Ⅰ)所示的具有抗甲型H1N1流感病毒活性的新化合物，其中R1和R2如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的用途和制备方法，以及这些化合物可以和药学上可接受的载体结合，制备临床上可接受的治疗甲型H1N1流感病毒感染性疾病的药物。通式(Ⅰ)的结构 (Ⅰ)
文档编号A61P31/16GK102584846SQ20121006046
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月9日 优先权日2012年3月9日
发明者康宁, 李天宪, 王绍杰, 罗桓, 邱峰, 陈丽霞 申请人:沈阳药科大学