专利名称：一种丹皮酚体内代谢产物的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药用途领域，确切的说是一种丹皮酚在人体内代谢产物的医药用途。
背景技术：
药物的体内代谢过程包括吸收、分布、代谢、消除、效应、毒性，简称ADMEAT ;其中代谢转化贯穿整个过程，是药物和机体相互作用的研究重点，药物在体内一个不可缺少的重要环节。这一环节可以产生4种结果①转化为无活性的物质使原来无药理活性的药物转变为有活性的代谢产物；③将活性药物转化为其他活性物质；④产生有毒的物质。传统中药主要以口服用药为主，进入体内的成分既可能以原型，也可能以代谢物的形式发挥作用。越来越多的研究显示许多中药中的化学成分经过体内代谢变成代谢产物后才具有生物活性。目前主要从中药单体成分的代谢，中药有效成分的代谢，单味中药的代谢以及中药复方的药物代谢四个方面进行研究。中药多以复方给药，复方又由多种药味组成，故复方中药的代谢研究要以单味药材代谢的研究为基础。而每味中药由多种化学成分或有效部位组成，故单一活性成分和有效部位的代谢研究尤为重要。单一活性成分的研究作为中药代谢研究的基础，最为广泛和深入。研究方法多是从天然植物中提取、分离、纯化得到单一活性成分，结构鉴定后进行代谢研究。目前对具有一定药理作用的中药单体化合物研究很多，部分已开发成药品供临床使用。对这些单体成分的药物代谢研究有助于了解其在体内的代谢转化过程，确定其在体内代谢产物的化学结构、药理活性及进入体内后的药物作用机制，从而为阐明中药乃至复方在体内的代谢规律及作用机制提供依据；通过对活性代谢产物的研究还可发现先导化合物，是研制开发新药的重要途径之一。炎症是机体对各种致炎因子引起的损伤所发生的一系列保护性应答，通常会引起全身反应，常见以发热、血液中白细胞数目增多以及严重时出现心、肝、肾等器官不同程度的变性、坏死、功能障碍等特征。急性炎症主要表现为红、肿、热、痛及功能障碍，是机体对于刺激的一种防御反应。但是，慢性炎症则表现为致炎因子持续存在并且损伤机体，可导致慢性胆囊炎、糖尿病、慢性肾盂肾炎、肺部疾病、癌症、心血管系统和神经系统的疾病以及一些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)等，对机体产生严重危害，甚至威胁到患者的生命安全。任何能够引起机体组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子。在炎症发生时，有些致炎因子可直接损伤血管内皮细胞，引起血管的通透性升高，但许多致炎因子并不直接作用于局部组织，而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症，这些化学因子在炎症发生发展过程中起着介导作用，又称为炎症介质。炎症介质的释放及调控机制是炎症研究的重大课题，也是抗炎药物设计的主要靶点。炎症介质主要由巨噬细胞分泌，包括NO、TNF- a、IL-I a、IL-1 β、IL-2、IL-6、IL-8 等。在机体内一氧化氮是由精氨酸上的胍基氮经过一氧化氮合成酶(NOS)的催化而形成的。广泛分布于机体各个组织中，它既有第二信使和神经递质的功能，又是效应分子，介导和调节包括炎症在内的多种生理和病理过程(中国药理学通报，1992，8 :409-415)。一氧化氮合成酶(NOS)可分为两类，即结构型一氧化氮合成酶NOS ( cNOS)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，cNOS根据产生部位不同，又可分为神经型NOS ( nNOS )和内皮型NOS ( eNOS )。cNOS在正常情况下可持续表达，但是，iNOS只有在特定生理环境下才会表达，如在某些细胞因子，如脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等诱导下才表达其活性。一般认为由iNOS所产生的NO可能参与多种疾病发生的病理过程。NO不但直接参与了机体的炎症反应，而且还可以促进其他炎症介质(如前列腺素E2等)的释放，此外，NO的 代谢异常还能导致中风、支气管哮喘、老年痴呆症、癌症等严重疾病(国外医学免疫学分册，1995,4 :204-206)。炎症介质己经成为抗炎药物研发中最重要的药物靶点之一，寻找活性强、毒性小的炎症介质抑制剂也日益成为新型抗炎药物研究热点。自由基指外层轨道含有未配对电子的基团。自由基具有高度的化学活性，是人体生命活动中多种生化反应的中间代谢产物。其中羟基自由基(· 0H)是最活跃、进攻性最强的活性分子，几乎可以与所有的生物分子、有机物或无机物发生不同类型的化学反应，具有非常高的反应速率常数和负电荷亲电性。· OH是目前所知活性氧自由基中对生物体毒性最强的，可通过电子转移、加成及脱氢等方式与生物体内多种生物分子作用，造成糖类、氨基酸、蛋白质、核酸和脂类等物质氧化损伤，使细胞坏死或突变。·0Η还与细胞衰老、肿瘤、辐射损伤和细胞吞噬等有关(食品与药品，2010，12 :69-71)。生物体的一些生理、病理过程均与自由基反应有关，如体内某些正常的物质代谢过程中就有自由基中间产物的形成，在白细胞吞噬和杀灭微生物时也有自由基形成.自由基是机体有效的防御系统，但是，人体内过量的自由基也会引起细胞损伤和死亡，如皮肤衰老和色斑、帕金森氏病、肝脏疾病等均与此有关，可见，自由基对人类生命健康和社会的发展有着非常重要的影响(玉溪师范学院学报，2006，22:84-87)。在食品中广泛应用的合成抗氧化剂如丁基羟基甲苯(ΒΗΤ)、叔丁对甲氧酚制剂(ΒΗΑ)、特丁基对苯二酚(TBHQ)等由于具有潜在毒性和致癌作用而使其应用受到限制。而天然抗氧化剂安全低毒，符合新世纪人们对健康的需求，自从植物抗氧化活性成分对预防癌症、心血管疾病及抗衰老等方面有很重要的生理功能被发现后，研究植物抗氧化活性已成为热门话题(食品科学，2009，30 :45-47)。牡丹皮系毛莨科苟药属植物牡丹Suffruticosa Andr.)的干燥根皮，是我国传统中药材，应用历史悠久，始载于《神农本草经》，列为中品。2010年版《中国药典》一部记载牡丹皮，味苦，辛，性微寒。归心，肝，肾经。具有清热凉血，活血化瘀的功效。临床上主要用于治疗热入营血，温毒发斑，吐血衄血，夜热早凉，无汗骨蒸，经闭痛经，跌扑伤痛，痈肿疮毒。丹皮酚为牡丹皮的主要含量成分之一，2010年版《中国药典》规定其含量不得低于I. 2%，药理研究表明丹皮酚具有抗炎、抗氧化、镇静、催眠、抗菌、降血压等多方面的药理作用，丹皮酚片在临床上用于治疗治疗发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿性关节炎和类风湿性关节炎。国内外学者对丹皮酚在大鼠体内的代谢进行了大量报道，未见本发明所涉及的丹皮酚在人体内代谢后产生的代谢产物2，5- 二羟基-4-甲氧基苯乙酮抑制NO等炎症介质释放的抗炎作用和羟基自由基(·0Η)方面的相关报道。
发明内容
本发明的首要目的在于首次提供较丹皮酚活性更好，具有较好水溶性，更适合药物制剂的一种丹皮酚在人体内代谢产生的代谢产物作为抗炎、抗氧化药物的用途。本发明的目的通过下述技术方案实现代谢产物(Ml)的结构
权利要求
1.一种丹皮酚体内代谢产物在制备预防或治疗炎症疾病药物中的应用。
2.如权利要求I所述的应用，其特征在于所述的代谢产物为如Ml所示的2，5-二羟基-4-甲氧基苯乙酮化合物X m HO。
O、 Μ1
3.如权利要求I所述的应用，其特征在于所述的丹皮酚代谢产物为在人体内代谢后产生的代谢产物。
4.如权利要求I所述的应用，其特征在于所述炎症疾病为与一氧化氮信号通路有关的炎症及其他疾病。
5.如权利要求I所述的应用，其特征在于所述的炎症疾病为自由基过量产生的疾病。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述炎症疾病为由羟基自由基过量产生的疾病。
全文摘要
本发明属于医药用途领域，涉及一种丹皮酚的体内代谢产物及其医药用途。通过HPLC/PDA跟踪检测，利用大孔吸附树脂柱色谱、中低压ODS柱色谱、SephadexLH-20柱色谱以及PHPLC等手段从受试者口服丹皮酚片后收集的尿液中分离得到1种代谢产物。结合ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR和NOESY等方法鉴定了其化学结构为2，5-二羟基-4-甲氧基苯乙酮。体外抑制脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞合成一氧化氮(NO)和羟基自由基( OH)清除实验显示出较丹皮酚更强的生物活性，可用于作为预防和/或治疗人类和动物炎症及与羟基自由基( OH)过量产生相关方面的疾病。
文档编号A61P29/00GK102614156SQ201210060470
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月9日 优先权日2012年3月9日
发明者丁丽琴, 刘召喜, 姚新生, 赵烽, 邱峰, 陈丽霞 申请人:沈阳药科大学