专利名称：可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法
可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法技术领域
本发明属于中药领域，更具体是涉及一种具有抗炎作用，尤其是应用于骨关节炎、 病毒性心肌炎等新型植入型给药的参麦温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液转化成凝胶的过程。其中不同高分子材料对原位凝胶的形成有直接的影响。由于原位凝胶的形成特点，使其具有制备简单、滞留时间长、与给药部位的组织亲和力强等优点，广泛应用于缓控释制剂的制备。
植入剂是一类经手术切开植入或采用特制注射器导入皮下或其他靶向部位的给药系统。可用于抗肿瘤药、胰岛素给药、心血管疾病的治疗、眼部用药等方面。具有延长药物作用时间、药物恒释、避免首过效应、生物活性强、患者依从性强并且减少给药造成的刺激和疼痛等特点。
参麦注射液是由红参、麦冬制备而成，主要含有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮、人参多糖和麦冬多糖等。其中人参皂苷是免疫增强剂、免疫调节剂，可直接作用于癌细胞，通过诱导其凋亡而抑制肿瘤的生长，它还具有恢复骨髓造血功能和升高血红蛋白的作用，通过影响代谢和调节免疫功能，增强机体对疾病的抵抗能力。人参多糖可增强机体免疫功能， 用于减轻肿瘤放化疗引起的副作用。因此参麦具有较强的抗炎活性，用于骨关节炎、病毒性心肌炎等。目前参麦应用于临床，局部注射治疗骨关节炎已成为研究热点。针对以上参麦制剂的特点，本专利以植入给药为途径，以原位凝胶为手段，制备了参麦温度敏感型原位凝胶制剂。该制剂安全有效、生物利用度高、性能稳定、质量可控、制备简单、给药方便、黏附性强、易于清洁、患者依从性强，尤其适用于不能频繁给药或频繁给药困难的患者。
经查阅文献和专利，未检索到参麦温度敏感型原位凝胶制剂的资料。发明内容
本发明的目的在于针对参麦注射给药生物利用度低、给药频繁等不足之处，特提供一种疗效确切、质量稳定、制备简单、使用方便、患者依从性强、无毒副作用和不良反应、 减少给药次数、生物利用度高的中药新剂型——可注射参麦温度敏感型原位凝胶及其制备方法。该药物具有益气固脱、养阴生津、生脉之功效，用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、 病毒性心肌炎、骨关节炎等。
本发明通过下述技术方案予以实施
1.本发明的处方
1)本发明的处方由参麦提取物、原位凝胶基质、其它药剂学必要的辅料及蒸馏水组成。其中参麦提取物占本发明重量百分比的0. 01% 20. 00%，优选5. 00% 10. 00%。
2)本发明中原位凝胶基质可以是温度敏感型材料的一种或几种联用，其中温度敏感型原位凝胶基质包括泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种，优选泊洛沙姆。
2.本发明制备方法为按处方比例取参麦提取物置部分蒸馏水中，得参麦水液；另按处方比例取药用辅料置参麦水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸馏水补足处方量，混合均勻；或按处方比例取药用辅料置部分蒸馏水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后与前述参麦水液及余量蒸馏水混合均勻，得棕色澄明胶液，灌装，即得。
3.本发明制备的产品以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标，其胶凝温度范围为33 37°C，优选33 35°C ；胶凝温度的测定方法有粘度计测定法和流变仪测定法。
4.本发明制备的产品在室温或低温条件下为棕色、澄明均一的溶液，性质稳定，质量可控；进入体内后转变为澄明的半固体凝胶。
5.本发明制备的产品具有益气固脱、养阴生津、生脉之功效，可用于病变部位的局部给药，适用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、骨关节炎等。本发明为植入给药制剂，克服了参麦注射液的生物利用度低、不易给药和不易储存、给药后因遗漏而造成污染衣物或给药剂量不准确、患者顺应性差等问题，具有起效迅速、生物利用度高、延长释药周期、降低给药剂量，避免植入剂开刀植入时对患者造成的痛苦等优点。
图1不同浓度P407的粘度-温度变化曲线
图217% P407与不同浓度P188的粘度-温度变化曲线
图3可注射参麦温度敏感型原位凝胶不同温度时的剪切速率-粘度曲线
图4可注射参麦温度敏感型原位凝胶的体外释放曲线具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但它们并非试图在任何方面限制本发明的范围。
实施例1
参麦提取物的制备
将红参片切薄片，粉碎，90%乙醇浸渍后加热回流提取6次，每次使用3倍量90% 乙醇作为提取溶媒，提取时间为2h/次，合并提取液，4°C冷藏，滤过，回收乙醇至每毫升含生药0.3g，加(g/ml)活性炭搅拌lh，滤过，滤液用10%氢氧化钠调至近中性，静置，滤液浓缩至无醇味，备用。取麦冬，剪碎，称重，加90 %乙醇浸渍后加热回流提取2次，每次 90%乙醇用量为3倍量，提取时间为2h/次，合并提取液，回收乙醇至每毫升含生药0. 3g， 4°C冷藏，滤过，加(g/ml)活性炭搅拌lh，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，备用。将红参提取液与麦冬提取液混合均勻，浓缩至半流体稠膏状，真空干燥，即得。
实施例2
温度敏感型基质泊洛沙姆407的筛选
分别配制15%、16%、17%和18%的泊洛沙姆407 (P407)水溶液，搅拌均勻，4°C冷藏过夜至完全溶解，测定各样品溶液的胶凝温度、粘度和胶凝时间，并绘制粘度-温度变化曲线。筛选标准环境温度由30°C至36°C时，体系由液态发生相变向半固体状态转变，且黏度逐渐增大；环境温度在37°C时，体系可形成半固体凝胶状态在给药部位形成药物贮库。4结果显示，①随P407浓度的增加，胶凝温度呈下降趋势；②15% P407胶凝时间121s ；16% P407胶凝时间Ills ；17% P407胶凝时间80s ；18% P407胶凝时间62s。不同浓度泊洛沙姆407对温度的响应速率大小关系为18%> 17%> 16%> 15% P407 ；③15% P407平均胶凝温度高于37. 680C，不符合标准；16%、17%和18% P407平均胶凝温度均低于37°C，符合标准。结果见表1。
表1不同浓度P407的平均胶凝温度及平均粘度(n = 3)
权利要求
1.一种可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于IOOg所述原位凝胶的处方为参麦提取物0. 01-20. OOg,药用辅料1. 00-40. OOg,蒸馏水补足余量。
2.权利要求1所指药用辅料包括温度敏感型原位凝胶基质，以及其它药剂学上必要的辅料。
3.权利要求1中参麦提取物为自制参麦提取物，其特征指红参药材经提取精制所得红参提取物和麦冬药材经提取精制所得提取物按一定比例混合，或者是由红参药材、麦冬药材按一定比例混合后经提取精制所得提取物，参麦提取物中人参皂苷Rb1的含量为 0. 3462mg · g-1。
4.权利要求2所指温度敏感型原位凝胶基质包括泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种。
5.权利要求2所述的其它药剂学上必要的辅料包括1)增稠剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物的一种或几种。2)抗氧剂为亚硫酸盐类、硫代甘油、硫代山梨酸、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、依地酸二钠的一种或几种。3)增塑剂包括聚乙二醇类、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油及药剂学其它常用增塑剂的一种或几种。4)增溶剂包括羟丙基环糊精、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇中的一种或几种。5)防腐剂羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯铵、苯甲酸钠、 山梨酸钾、硫柳汞以及季铵盐类化合物的一种或几种。6)等渗、等张调节剂包括甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或几种。7)ρΗ调节剂二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或盐酸等酸类的一种或几种。
6.权利要求1中一种可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于按下述方法制成(a)提取纯化方法参考WS3-B-3828-98标准中参麦注射液的制法得到参麦提取物；(b)按处方比例取药用辅料置参麦水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸馏水补足处方量，混合均勻；或按处方比例取药用辅料置部分蒸馏水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后与 (a)步骤所得参麦水液及余量蒸馏水混合均勻，得棕色澄明胶液，灌装，即得。
7.权利要求1所述可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂应用于植入给药，在室温及低温条件下为棕色、澄明均一的溶液，性质稳定，质量可控；进入体内后转变为澄明的半固体凝胶，并以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标，其胶凝温度范围为33 35°C ；胶凝温度的测定方法有粘度计测定法和流变仪测定法。
全文摘要
本发明属中药制剂领域，涉及一种可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法。本发明由参麦提取物与本领域公认的原位凝胶基质及其它药剂学必要辅料制成，并阐明了制备方法。本发明在低温或室温条件下为自由流动的液体，患者用药后因温度变化形成半固体凝胶，具有疗效确切、性能稳定、制备简单、给药方便、患者顺应性强、无毒副作用和不良反应、生物利用度高等优点。本发明具有益气固脱，养阴生津，生脉之功效，适用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、骨关节炎等。
文档编号A61K47/34GK102552678SQ20121006397
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者杨洪军, 熊欣, 陈燕军, 顼佳音 申请人:中国中医科学院中药研究所