专利名称：用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物和使用新的化合物治疗或预防黄病毒属(Flavivirus)感染的方法。
背景技术：
肝炎是在全世界都有发生的疾病。其通常具有病毒性质，尽管已知存在有其它原因。病毒性肝炎是显然最常见的肝炎形式。每年有差不多750，000名美国人感染肝炎，并且其中超过150，000感染丙型肝炎病毒(“HCV”)。 HCV是属于黄病毒科(Flaviviridae)的一种正链RNA病毒，并与包括猪瘟病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟病毒有最密切的关系。HCV被认为是通过产生互补性负链RNA模板进行复制的。由于没有用于该病毒的有效的培养物复制系统，HCV颗粒是从汇集的人血浆分离得到的并且通过电子显微镜检查显示具有约50-60nm的直径。HCV基因组是约9，600bp的单链的、正义的RNA，其编码3009-3030个氨基酸的多蛋白，所述多蛋白共翻译和翻译后裂解为成熟的病毒蛋白质(核心、El、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。认为结构糖蛋白El和E2被包埋在病毒的脂质外壳中并且形式稳定的杂二聚物。还认为结构核心蛋白与病毒RNA基因组相互作用，形成核蛋白壳。被指定为NS2到NS5的非结构蛋白包括具有酶促功能的蛋白，所述蛋白与病毒复制和蛋白质加工有关，包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶。HCV的主要污染源是血液。作为健康问题的HCV感染的重大性是通过高危组中的发病率来说明的。例如，在西方国家，60%到90%的血友病患者和超过80%的静脉内药物监用者长期地感染HCV。对于静脉内药物监用者而言，根据研究的群体，发病率从约28%到70%变化。由于在用于筛选献血者的诊断工具方面的进步，与输血后有关的新的HCV感染的比例已经显著降低。聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林的组合是用于慢性HCV感染的选择治疗。这种治疗在感染最流行的基因型(Ia和Ib)的大多数患者中不能提供持续病毒反应(SVR)。此夕卜，显著的副作用妨碍了对目前的疗法的顺从性，并且在一些患者中可能需要降低剂量或停药。因此，非常需要开发用于治疗或预防黄病毒属感染的抗病毒药。
发明内容
一方面，本发明提供以下式I的化合物
权利要求
1.式IA的化合物
2.权利要求I的化合物，其中Y为COOR7并且R7为H、甲基或乙基。
3.权利要求2的化合物，其中Y为COOR7并且R7为H。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R14为0H、氟、CV6-烷氧基或三唑。
5.权利要求4的化合物，其中1 14为衝、-0013、1，2，3三唑或1，2，4三唑。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为Cu烷基或C3_6环烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次-NH2、NHCH3、N (CH3)2或羟基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为Cu烷基或C3_6环烷基。
8.权利要求4的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
9.权利要求6的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基或叔-丁基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为-NR6-CO-R5并且R5为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代0H、卤素、CV6-烷基、卤化的C^6-烷基、C^6-烷氧基、卤化的Cu-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-MKCh烷基)或-N(Cm烷基)2，其中所述4-位取代基处于羰基的反式位置上。
11.权利要求10的化合物，其中R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次OH、卤素、C1^6-烷基、卤化的C^6-烷基、C^6-烷氧基、卤化的CV6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH((V4 烷基)或-N((V4 烷基)2。
12.权利要求10的化合物，其中R5为在4-位被以下取代基取代一次或多次的环己基OH、齒素、C1^6-烷基、齒化的CV6-烷基、C^6-烷氧基、齒化的CV6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH (C^4 烧基)或-N (C^4 烧基)2。
13.权利要求10的化合物，其中R5为在4-位被Cu-烷基取代的环己基。
14.权利要求10的化合物，其中R5为在4-位被-CH3取代的环己基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6为环己基，其被以下取代基取代一次或 多次OH、卤素、Cu-烷基或C^6-烷氧基。
16.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被以下取代基取代一次或多次的环己基OH、卤素、Cp6-烷基或CV6-烷氧基。
17.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被取代的环己基并且所述4-位取代基处于氨基的反式位置上。
18.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被OH或Cu-烷氧基取代的环己基。
19.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被OH取代的环己基。
20.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被OCH3取代的环己基。
21.权利要求17的化合物，其中R6为在4-位被OH或Cu-烷氧基取代的环己基。
22.权利要求17的化合物，其中R6为在4-位被OH取代的环己基。
23.权利要求17的化合物，其中R6为在4-位被OCH3取代的环己基。
24.权利要求I或2的化合物，其中 R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基; R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次=OHXh-烷基或Cy-烷氧基; R6为被以下取代基取代的环己基0H、F、C1^4-烷氧基、CV4-烷基或卤化的CV4-烷基；Y为 COOH。
25.化合物，其选自 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸； 5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲氧基-环己基)_(反式-4-甲基-环己烷羰基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[I，2，4]三唑-I-基-环己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)_(反式_4-[1，2，4]三唑-I-基-环己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(顺式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸； .5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；盐酸盐； . 5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4_顺式-[1，2，.3]三唑-I-基-环己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； .5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(反式-4-[I，2，.3]三唑-I-基-环己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； .5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-氟-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 及其药学上可接受的盐。
26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任何一项的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
27.药物组合，其包含权利要求1-25中任何一项的至少一种化合物和至少一种另外的药物。
28.权利要求27的药物组合，其中所述另外的药物选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
29.权利要求28的药物组合，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和干扰素_α。
30.权利要求28的药物组合，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和聚乙二醇化的干扰素-α。
31.权利要求1-25中任何一项的化合物用于治疗宿主的丙型肝炎病毒感染的用途。
32.权利要求31的用途，其另外包括给予至少一种另外的药物。
33.权利要求32的用途，其中所述另外的药物选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
34.权利要求32的用途，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和干扰素-α。
35.权利要求32的用途，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和聚乙二醇化的干扰素-α。
36.权利要求31-35中任一项的用途，其中所述宿主为人。
37.化合物，其选自 .3-[(1，4_ 二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式-4-甲基-环-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酉旨； .5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，3]三唑_1_基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； .5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，4]三唑_1_基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； .5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯； .5-(3，3-二甲基-丁-I-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯；3_[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)_氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯;或 3_[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)_氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯。
38.以下化合物用于合成权利要求1-25中定义的化合物的用途 3-[(1，4_ 二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式-4-甲基-环-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酉旨； 5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，3]三唑_1_基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； 5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，4]三唑_1_基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯； 5-(3，3-二甲基-丁-I-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯； 3_[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)_氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯;或 3_[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)_氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯。
全文摘要
本发明涉及用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物，具体涉及式IA表示的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物，其可用于治疗黄病毒科病毒感染，其中R1是C1-6烷基或C3-6环烷基；X是M是R5是未被取代或被R13取代一次或多次的环己基；R6是或在4位被R14取代的环己基；并且Y、R14a和R14如说明书中所定义。
文档编号A61K31/7056GK102675279SQ201210081280
公开日2012年9月19日 申请日期2007年11月15日 优先权日2006年11月15日
发明者C·G·扬诺普洛斯, C·普瓦松, G·法拉多, L·瓦扬古, L·陈振纲, R·丹尼斯, S·库马达斯 申请人:Viro化学制药公司