专利名称：雄激素受体拮抗剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含这类化合物的药物组合物，其用于治疗雄激素受体相关疾病或病症，例如前列腺癌、良性前列腺增生(benignprostatic hypertrophy)、雄性脱发(male hair loss)、肌肉损失(muscle loss)、痤疮和多毛症。
背景技术：
雄激素受体(androgen receptor, AR)是IlOkDa的留体类核受体。其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在很多雄性激素相关疾病中发挥重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脱发、肌肉损失和多毛症。出于此种原因，选 择性雄激素受体拮抗剂对于这样的病症和疾病可能是有用的，包括但不限于雄性节育(male contraception);治疗多种雄性激素相关病症,例如性欲允进和性变态(sexualdeviation);治疗包括良性前列腺增生、寻常痤疮(acne vugaris)、雄激素性脱发和多毛的病症；预防与睾酮降低相关的症状，例如阉割后的热潮红；在经历重新指定性别治疗(sexreassignment therapy)的变性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化；前列腺癌中的抗肿瘤剂和姑息性(palliative)、辅助(adjuvant)或新辅助(neoadjuvant)激素治疗；以及降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退。前列腺癌是全世界男性中最常见的癌之一，是美国男性癌死亡的主要原因之一。局部前列腺癌目前的标准治疗是外科手术和放射治疗。不幸的是，在经过治疗的患者中有三分之一的癌复发。连同诊断为晚期前列腺癌的患者，他们要进行外科阉割或化学阉割的治疗，所述化学阉割被称为激素治疗(hormone therapy，HT)。HT通常与发挥雄激素受体拮抗剂作用的药物联合。在大多数晚期前列腺癌患者中，激素治疗对于控制癌细胞是十分有效的。然而，前列腺癌细胞最终适应了低雄激素的环境，并变得耐受HT。结果，在2 5年内，癌将在几乎所有这样的患者中复发。雄激素受体拮抗剂药物(例如，氟他胺和比卡鲁胺)最初是设计用于避免HT的副作用以及在前列腺癌患者中克服抗性。尽管这些雄激素受体拮抗剂在未经过治疗的(naive)晚期前列腺癌的患者中作为HT的联合-治疗效果不错,但是其作为单剂或联合治疗而对抗耐受性前列腺癌(refractory prostate cancer)的效力是有限的。已有报道,观察到羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动作用。残留的激动作用可能与药物在克服抗性中的失效有关。明显的副作用(例如，与氟他胺和比卡鲁胺相关的肝毒性)也阻碍了这些雄激素受体拮抗剂药物的治疗效果。最近的研究表明AR信号通路的再激活可能是发展出HT抗性的根本原因。对于所观察到的抗性，AR的突变和过度表达是两种常见的基本分子机制。
因此，医学上非常需要更好的雄激素受体拮抗剂，当治疗阉割抗性的前列腺癌细胞时，其应当具有强效的拮抗作用，但是没有任何激动作用。还需要降低所观察到的副作用(例如，在现有雄激素受体拮抗剂药物中发现的肝毒性)。
发明内容
本发明包括如下式(I) (IV)的化合物、使用这种化合物作为雄激素受体拮抗剂的方法和包含这种化合物及其盐的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物在内的化合物和包含其的药物组合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求I的化合物，其中Y是卤素或氰基。
3.权利要求I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
4.权利要求I的化合物，其中R2是取代吡啶基或6-甲基-吡啶-3-基。
5.权利要求I的化合物，其选自
6.式(II)的化合物
7.权利要求6的化合物，其中R2是取代的吡啶基或6-甲基-吡啶-3-基。
8.权利要求6的化合物，其选自
9.式(III)的化合物
10.权利要求9的化合物，其中R2是取代的吡啶基、6-甲基-吡啶-3-基、4-氟苯基、.2-氟-4-甲基酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
11.权利要求9的化合物，其选自
12.式(IV)的化合物
13.权利要求12的化合物，其中A是甲基、乙基、卤素、C(0)NHCH3、C(O)NH2、氰基、甲氧基、乙氧基、SO2Me、SO2NH2CH3 和 SO2NH2。
14.权利要求12的化合物，其选自
15.权利要求I 13中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于预防、降低其进展、治疗雄激素受体活性相关疾病或病症或使之消退的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自痤疮、多毛症、皮脂过多和脱发。
16.权利要求I 13中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于雄性节育的药物中的用途。
17.权利要求I 13中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于治疗寻常痤疮、雄激素源性脱发和多毛症的药物中的用途。
全文摘要
本发明是雄激素受体拮抗剂及其用途，涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗雄激素受体相关疾病或病症，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脱发、肌肉损失、痤疮和多毛症。
文档编号A61K31/4439GK102757389SQ20121008102
公开日2012年10月31日 申请日期2010年9月8日 优先权日2009年9月10日
发明者童友之 申请人:童友之, 苏州开禧医药有限公司