专利名称：一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一类O2-磺酰基乙基偶氮鎗二醇盐修饰的谷胱甘肽类化合物或其药学上可接受的盐或酯、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是一种常见的重大疾病，严重威胁人类的身体健康和生命安全。临床上虽有多种抗肿瘤药物，但由于肿瘤病理因素的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等原因，现有的药物仍然不能满足临床需要。因此，寻找疗效突出、靶向性作用强和毒副作用低的新型抗肿瘤药物具有重要意义。谷胱甘肽S转移酶(GST)是一个同源二聚体酶的超基因家族，属II相代谢酶系，广泛分布于各种生物体内。人胞质GST具有基因多态性，它们根据基因结构的不同又具体分为A，M，P，T，S，K，Z和0等类别。细胞内的GST和谷胱甘肽(glutathione,GSH)系统是药物解毒作用的关键。GST能催化还原型GSH亲核进攻带有亲电的C、N或者S原子的非极性分子，形成一种水溶性更高、更易排泄的复合物，使底物利于从胆汁中或经肾脏排泄。在GST各个亚型种，GST-P与肿瘤的关系极为密切。在许多肿瘤组织中，90%以上有活性的GSTs为GST-P。此外，GST-P与肿瘤的耐药性关系非常密切(肿瘤防治杂志，2005，12，95-98)。因此，以GST-P为靶点的抗肿瘤药物研究具有良好的应用前景。一氧化氮(NO)作为信使物质或效应分子在体内发挥极其重要的生理功能，NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关。其中NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。大量的研究表明，持续低浓度的NO可以促进肿瘤细胞的生长，而高浓度的NO则产生抗肿瘤作用(Free Radic. Biol. Med.，2004，37, 745-752)。NO供体偶氮鐵二醇盐(diazen-l-ium-l, 2-diolate,其中与氮鐵离子相连的0称之为O1，与烯键氮原子相连的0为O2)能在生理条件下快速释放高浓度NO ( 一分子偶氮鎗二醇盐可释放两分子NO，其半衰期为数秒到数小时不等)，因此在抗肿瘤方面具有潜在
应用价值，但需要解决的关键问题是如何控制偶氮鎗二醇盐在肿瘤部位靶向性释放NO。
权利要求
1.通式I所示的O2-磺酰基こ基偶氮鎗ニ醇盐修饰的谷胱甘肽类化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯
2.根据权利要求I所述的通式I化合物，其特征在于 R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-C10直链或支链烷基、(C1-C10直链或支链亚烷基)-Q，其中Q代表羟基或卤素； 或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成含或不含选自0或N的第二个杂原子的5-7个原子的饱和杂环基团，所述的杂环基团未被取代或被取代基一次取代，所述的取代基选自C1-C8直链或支链烷基、(C1-C8直链或支链亚烷基)-Y、卤素、羧基、甲氧羰基、こ氧羰基、或叔丁氧羰基，其中Y代表羟基或卤素； R3 > R4和R5各自独立地代表氢原子； R6代表氢原子或苯基； R7和R8各自独立地代表氢原子； 式I中手性中心*2为S构型，手性中心*3为R构型，手性中心*4为S构型或R构型。
3.根据权利要求I所述的通式I化合物，其特征在于 R1和R2各自独立地代表C1-Cltl直链或支链烷基、(C1-C10直链或支链亚烷基)-Q，其中Q代表羟基或卤素； 或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成含或不含N的第二个杂原子的5-7个原子的饱和杂环基团，所述的杂环基团未被取代或被取代基一次取代，所述的取代基选自(C1-C8直链或支链亚烷基)-Y、羧基、甲氧羰基或こ氧羰基，其中Y代表羟基； R3>R4和R5各自独立地代表氢原子； R6代表氢原子或苯基； R7和R8各自独立地代表氢原子； 式I中手性中心*2为S构型，手性中心*3为R构型，手性中心*4为S构型或R构型。
4.根据权利要求I所述的通式I化合物选自 Y-(S)-谷氨酰基-a - (R)-胺基-0 - {[2-(卩比咯烧偶氮鐵ニ醇盐H32-基)こ基]磺酰基}丙酰基甘氨酸； Y_ (S)-谷氨酰基-a - (R)-胺基-- {[2- [ (2- (S)-轻甲基)卩比咯烧偶氮鐵ニ醇盐-O2-基]こ基]磺酰基}丙酰基甘氨酸； Y-(S)-谷氨酰基-a - (R)-胺基-_{[2_[ ニ(2_氯こ基)胺偶氮鐵ニ醇盐H32-基]こ基]磺酰基}丙酰基甘氨酸； Y_ (S)-谷氨酸基-a - (R)-胺基-0 - {[2- [ (N-こ氧擬基)哌嗪偶氮鐵ニ醇盐_02_基]こ基]磺酰基}丙酰基甘氨酸； Y-(S)-谷氨酰基-a - (R)-胺基-0 - {[2- [ (4-轻基)哌卩定偶氮鐵ニ醇盐-O2-基]乙基]磺酰基}丙酰基甘氨酸； Y-(S)-谷氨酰基-a-(R)-胺基-@-{[2-[(N-甲基-2-羟基)こ胺偶氮鎗ニ醇盐-O2-基]こ基]磺酰基}丙酰基甘氨酸； Y-(S)-谷氨酰基-a - (R)-胺基-_{[2_[ ニ(2_氯こ基)胺偶氮鐵ニ醇盐H32-基]こ基]磺酰基}丙酰基-(R)-苯基甘氨酸。
5.权利要求I所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于 在碱性条件下，02-(2_卤代)烷基偶氮鎗ニ醇盐(II)和谷胱甘肽及其类似物(III)反应得到硫醚化合物(IV)，IV经氧化剂氧化制得通式I化合物；合成路线如下
6.权利要求5所述的方法，由II和III制备IV的特征在于，碱性条件为反应体系pH10-11 ;采用水和乙醇混合溶剂。
7.权利要求5所述的方法，由IV制备通式I化合物的特征在于，氧化剂选自双氧水；采用水和乙酸混合溶剂；反应温度为回流温度。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求I所述的通式I化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐及可药用的载体。
9.权利要求1-4中任意一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其特征在于所述的肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和白血病。
全文摘要
本发明涉及药物领域，具体涉及通式I所示的O2-磺酰基乙基偶氮鎓二醇盐修饰的谷胱甘肽类化合物或其药学上可接受的盐或酯、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物及其医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，临床上可用于制备抗肿瘤药物。
文档编号A61P35/02GK102627685SQ20121008056
公开日2012年8月8日 申请日期2012年3月26日 优先权日2012年3月26日
发明者张奕华, 彭司勋, 爱德华·克瑙斯, 赖宜生, 黄张建 申请人:中国药科大学