用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂的制作方法

专利名称：：用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用于治疗肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)(IBS),特别是其ー种或多种亚型的方法，并且其可用于治疗腹泻。更加具体地，本发明涉及外周选择性K阿片剂激动剂，特别是N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐，用于制备治疗腹泻，或治疗IBS，特别是腹泻型(predominantdiarrhea)IBS(IBS-D)和腹写便秘交替型IBS(alternatingconstipationanddiarrhea)(IBS-A),或与其相关的疼痛和/或不舒适的药物的应用。
背景技术：
：IBS影响一般人群的大约10-15%或更多。它是肠胃病医生最常诊断的疾病，并且是初级护理医师最常见的病症之一。IBS还被称作结肠痉挛、粘液性结肠炎，痉挛性结肠炎，神经性胃病，或激惹性结肠。肠易激综合征的特征是ー组症状，其中腹部疼痛或不舒适是与肠模式的变化有关的，如随意或更频繁的肠运动，腹泻，和/或便秘。肠易激综合征被认为是ー种多方面的病症。在患IBS的人中，症状是缘于看起来在消化道或肠，脑和植物性神经系统之间的相互作用的紊乱，其改变了肠能动性(运动功能)或感觉功能的调节。尽管尚未完全了解IBS的病理生理学，但内脏超敏反应被认为具有重要作用(Holtmann等人，(1997)Am.J.Gastroenterol.(美国胃肠杂志)，92,954-959；Trimble等人，(1995)Dig.Dis.Sci.,40,1607-1613)。例如，对患者和对照受试者评估其对于由囊诱导的こ状结肠的进行性膨胀的疼痛阈限。对于相同体积的膨胀，患者与对照受试者相比报告出更高的疼痛评分。这ー发现在许多研究中得到重现。对于内脏超敏反应、痛觉过敏和异常疼痛有两个方面。痛觉过敏指这样ー种情形，其中在较低的腔内体积上体验正常的内脏感觉。异常疼痛指这样ー种情形，其中在通常产生正常内部感觉的体积上体验疼痛或不舒适(參见，例如，Mayer&Gebhart,慢性腹痛的基础和临床观点(BasicandClinicalAspectsofChronicAbdominalpain),Vol.9,led.AmsterdamElsevier,1993:3-28)在动物模型中，已经显示阿西马多林减弱对于胃和结肠膨胀的感觉反应(Burton&Gebhart(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.，285，707-715)，但是没有理由怀疑阿西马多林将会选择性地有益于IBS的一种或多种亚型。对于IBS的治疗选项一般包括针对每位患者的多种方法，这取决于症状的严重性和IBS的亚型。诊断患有轻度IBS症状的患者可能会接受劝告，调节压カ以及进行饮食和生活方式的改变。诊断患有中度IBS的患者类似地被劝告，另外建议补充纤维。根据症状，还可能建议中度IBS患者使用止泻药，缓泻药，或抗胆碱药。典型的止泻药包括洛哌丁胺，绿坡缕石，和地芬诺酯。典型的缓泻药包括比沙可啶，番泻叶，聚こ烯3350，和体积成形纤维缓泻药，如欧车前，多羧钙，甲基纤维素，和果聚糖。用于治疗IBS的抗胆碱药的实例是双环胺。患有重度IBS的患者还可以接受抗抑郁药物的治疗，如三环类和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。重度IBS还可以用阿洛司琼或替加色罗进行治疗。阿洛司琼是ー种5-HT3拮抗剂，只用于处理妇女中的严重IBS-D。它作用于胃肠道的肠神经系统的5-HT3受体，并且据认为放松结肠和放缓废物通过低位肠道的运动。值得注意的是该药物在其被批准后仅9个月就从市场上撤下，此时它与至少四例死亡和197人的严重副作用有夫。在2002年6月，食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration(FDA))决定允许阿洛司琼有限制地再次售卖。该药物只能由登记在特殊项目中的医生开具处方，并且打算用于对于其它治疗无反应的妇女IBS-D严重病例。它并未被批准用于男性。替加色罗是ー种5-HT4激动剂，它用于妇女便秘型IBS(Constipation-predominantIBS)(IBS-C)的处理。它是一种能动性刺激剂。通过胃肠道中肠神经系统的5-HT4受体的激活来实现治疗效果。替加色罗刺激胃肠道能动性和蠕动反射，也可能减轻腹痛。它与缺血性结肠炎的情况有夫。替加色罗尚未被批准用于男性。2007年，替加色罗从市场上撤下，因为在服用替加色罗的患者中心脏病发作、中风和不稳定型心纟父痛的风险提尚。伴有交替型肠特性模式的IBS患者提出了独特的临床挑战，正在进行研究的许多IBS药物影响腹泻或便秘，因而可能不适于IBS-A患者。目前对于IBS-A的处理没有可用的药物治疗。因而，目前对于在男性或女性患者中治疗ー种或多种IBS亚型的安全和有效的治疗剂的市场需要尚未被满足。在此，令人吃惊地发现选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，和外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺或其药用盐可以用于治疗腹泻，或IBS的ー种或多种亚型，并且特别可用于治疗IBS-D和IBS-A。特此将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请的全部内容并入作为參考。发明概述本发明提供可用于治疗IBS的一种或多种亚型的新方法。在一个实施方案中，该亚型是IBS-D。在另ー个实施方案中，该亚型是IBS-A。在其它的实施方案中，该亚型是未定亚型(unsubtyped)的IBS(IBS-U)。在另外的实施方案中，该方法优选可用于治疗IBS-D和IBS-A，并且可用于治疗IBS-U至较轻的程度。在其它方面，该方法可用于治疗腹泻，如由病毒感染、寄生虫、细菌毒素、药物、人造甜味剂、手术和其它消化病症所引发的腹泻。该方法可用于治疗人，特别可用于治疗女性和男性。一方面，本发明提供了用于治疗IBS-D，IBS-A或IBS-U的方法，包括向患有IBS-D，IBS-A，或IBS-U的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含选择性阿片剂受体调节齐U，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，和/或其药用盐。另ー方面，本发明包括治疗IBS-D，IBS-A，或IBS-U的至少ー种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动齐IJ，和/或其药用盐。所述症状选自由粪便频率异常、粪便形式异常、粪便通路异常、便粘液、紧急感、腹部膨胀感、疼痛、不舒适及其组合组成的组。预期所述施用改善由该疾病引发的疼痛和/或不舒适。另ー方面，所述施用使肠部能动性正常化。一方面，该药物组合物包含N-甲基-N-[(1S)_1-苯基-2-((3S)_3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2_ニ苯基こ酰胺，其药物衍生物，和/或其药用盐。在一个实施方案中，该组合物包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]_2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐或阿西马多林。因而，在一个实施方案中，本发明提供ー种用于治疗IBS-D，IBS-A，或IBS-U的方法，包括向患有IBS-D，IBS-A，或IBS-U的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-ト基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺或其药用盐。在另ー个实施方案中，本发明包括治疗IBS-D，IBS-A，或IBS-U的至少ー种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2_((3S)_3_轻基卩比略烧-I-基)こ基]-2,2_ニ苯基こ酸胺或其药用盐。所述症状选自由粪便频率异常、粪便形式异常、粪便通路异常、便粘液、腹部膨胀感、疼痛、不舒适及其组合组成的组。预期所述施用改善由该疾病引发的疼痛和/或不舒适。另ー方面，所述施用使肠部能动性正常化。在又一个实施方案中，本发明包括治疗患有腹泻的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比略烧_1_基)こ基]-2,2_ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐。在一个实施方案中，该组合物包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基批咯烧_1_基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺盐酸盐或阿西马多林。本发明还包括包含有效量药物组合物和说明工具的试剂盒，所述药物组合物包含选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐，其用于向患有腹泻或IBS亚型的受试者施用所述化合物。例如，所述亚型可以是IBS-A，IBS-D，或IBS-U。在一方面，所述药物组合物包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷_1_基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐。附图简述图IA和B描绘了对于IBS-A，IBS-C和IBS-D亚型通过直观模拟标度尺(Visualanaloguescale,VAS)得到的距离基线的疼痛变化(A)和获得足够缓解的天数比例(B)。这些图支持经请求(ondemand)接受了阿西马多林治疗的IBS-A患者的疼痛减轻。图2描绘了对于IBS-A，IBS-C和IBS-D亚型经请求接受了阿西马多林治疗在几周内相对于时间的每天肠运动变化。进行了修正以减去安慰剂处理组中的变化。此图支持阿西马多林产生肠功能正常化的假说。图3A和B描绘了在起始疼痛评分>2.O的IBS受试者中与IBS相关联的疼痛或不舒适的足够缓解的月数的比例。图3A显示了来自所有IBS受试者的结果，图3B显示了来自患有IBS-D的受试者的結果。这些图表明用O.5mg和I.Omg阿西马多林治疗的受试者中有统计学意义的改善。图4描绘了在起始疼痛评分>2.0的IBS-D受试者中O.5mg阿西马多林治疗(b.i.d.)对于获得足够缓解的月数的比例的影响与来自L0TR0NEX(阿洛司琼)的两个III期试验结果的比较。LotronexI指在Camilleri,等人，Lancet2000,355(9209)1035-1040中报道的数据；LotronexII指在Camilleri,等人，Arch.Intern.Med.2001,161(14):1733-1740中报道的数据。此图表明一天两次用O.5mg阿西马多林治疗起始疼痛评分彡2.O的IBS-D患者，与用L0TR0NEX(阿洛司琼)治疗的类似患者相比，报道了相当的，或更好的IBS症状的改善。值得注意的是阿西马多林试验使用比阿洛司琼试验更加严格的反应定义阿西马多林试验要求4周中有3周反应，而阿洛司琼试验只要求4周中有2周反应。图5A和B描绘了对于起始疼痛评分彡2.O的IBS-D受试者进行阿西马多林治疗效果的12周时间过程。该数据反映了在试验的任何给定周中报告了IBS疼痛或不舒适的足够缓解的响应者的百分比。图5A表明相对于安慰剂O.5mg阿西马多林治疗的统计学上显著的效果在试验的12周的大多数时间里都被观察到，始于第2周。图5B显示与在Camilleri，等人，Arch.Intern.Med.2001，161(14):1733-1740中所报道的用L0TR0NEX(阿洛司琼)治疗类似受试者相比，在12周的试验中，用O.5mg阿西马多林治疗导致了IBS-D受试者中更快和更显著的IBS疼痛或不舒适的改善。图6A描绘了在所有疼痛评分>2.O的IBS-D受试者中获得IBS疼痛或不舒适的足够缓解的月数比例与女性IBS-D受试者中该比例之间的比较。该图表明用O.5mg阿西马多林治疗在女性和男性IBS-D受试者中产生了高度相似的結果。图6B描绘了在所有疼痛评分>2.O的IBS-D受试者中无疼痛的天数的比例。该图表明早在第2周就见到了临床上有意义的益处，到第3周得到显著实现并在治疗期间得以保持。图6C描绘了对于所有疼痛评分彡2.O的IBS-D受试者在临床试验的1-12周中无疼痛的天数的百分比。整体上，与接受安慰剂的患者相比，给予O.5mg阿西马多林的IBS-D患者在3个月的研究中多拥有了21个无疼痛天数。图7A和B描绘了在起始疼痛评分彡2.O的IBS-A和IBS-C受试者中与IBS相关联的疼痛或不舒适的足够缓解的月数的比例。图7A显示来自IBS-A受试者的结果，图7B显示来自IBS-C受试者的結果。这些图表明在用I.Omg阿西马多林治疗的IBS-A受试者中有显著意义的效果，而在IBS-C受试者中没有显著的改善。图8A，B和C描述了基线疼痛评分彡2.O的IBS_D(A，B)和IBS-A(C)受试者中疼痛评分的变化。图8A和B表明在接受O.5mg阿西马多林的IBS-D受试者中每周(始于第3周)和毎月的疼痛评分的统计学上显著的改善。类似地，图8A和B表明在接受I.Omg阿西马多林的IBS-D受试者中毎月的疼痛评分的统计学上显著的改善。图SC显示在这些剂量上IBS-A受试者中没有观察到疼痛评分在统计学上显著的改善。图9A和B描绘报告了与IBS关联的疼痛或不舒适的足够缓解的月应答者的百分比。图9A表明在全部三个月的治疗中用O.5mg阿西马多林治疗的基线疼痛评分>2.O的IBS-D月应答者百分比的统计学上显著的增长。相反地，图9B显示在第一个月的治疗中用I.Omg阿西马多林治疗的基线疼痛评分>2.O的IBS-A月应答者百分比的统计学上显著的增长。图IOA和B描绘了基线疼痛评分彡2.O的IBS-D和IBS-A受试者的IBS症状足够缓解月数的比例。IBS症状包括腹痛或不舒适、粪便频率异常、紧急、气胀、异常粪便稠度，和其它继发症状。图IOA显示用O.5mg或I.Omg阿西马多林治疗的IBS-D受试者中整体IBS症状的统计学上显著的改善。类似地，图IOB表明用I.Omg阿西马多林治疗的IBS-A受试者中整体IBS症状的统计学上显著的改善。图IlA和B描述了阿西马多林对于基线疼痛分值彡2.O的IBS-D受试者中粪便频率的影响。图IlA显示在治疗的第二和第三个月，在用O.5mg阿西马多林治疗的IBS-D受试者中毎日粪便频率的统计学上显著的降低。图IlB表明在用O.5mg阿西马多林治疗的IBS-D受试者中粪便频率改善的每周时间进程。图12表明在治疗的全部三个月中用O.5mg或I.Omg阿西马多林治疗的基线疼痛评分>2.O的IBS-D患者中紧急的统计学上显著的减弱。图13显示在治疗的第二和第三个月中用O.5mg阿西马多林治疗的基线疼痛评分彡2.O的IBS-D患者中和在治疗的第二个月用I.Omg阿西马多林治疗的IBS-D患者中气胀的统计学上显著的减弱。图14A和B描绘了在基线疼痛评分彡2.O的IBS-D和IBS-C受试者中用Bristol标度测量的粪便稠度的月变化。尽管在任何剂量上都未观察到统计学上显著的效果，但阿西马多林表现出软化IBS-C受试者的粪便并硬化了IBS-D受试者的粪便，由此使得粪便稠度正常化。发明详述除非另外注明，本文所用的术语要根据相关领域普通技术人员的常规用法来理解。本发明提供可用于治疗IBS的一种或多种亚型的组合物和方法。RomeIII给出了IBS的诊断标准。RomeIII标准可以在因特网上于romecriteria,org,和在Longstreth等人，(2006)Gastroenterology(胃肠病学),130(5),1480-1491中找到。根据这些标准，当患者在先前三个月内每个月有三天或更多天反复出现腹部疼痛或不舒适，或症状始于6或更多个月前，则他们被诊断患有IBS。所述疼痛/不舒适还必须与下列2种或更多种相关联(I)排粪的改善，(2)粪便频率的变化，或(3)粪便形式的变化。支持诊断但并非诊断标准的部分的症状包括粪便频率异常，粪便形式异常，排粪加カ(straining),紧急,不完全肠运动的感觉,便粘液,和气胀(參见Longstreth等人，(2006)Gastroenterology(胃肠病学)，130(5)，1480-1491综述)。使用RomeIII标准定义IBS的亚型。RomeIII将IBS分成具有四种亚型IBS_D，IBS-C，IBS-A,和IBS-U。IBS-C被定义为具有坚硬/块状粪便(Bristol粪便等级1-2)超过25%的时间，而具有松散/糊状/稀湿粪便(Bristol粪便等级6-7)少于25%的时间。IBS-D被定义为具有松散/糊状/稀湿粪便(Bristol粪便等级6_7)超过25%的时间，而具有坚硬/块状粪便(Bristol粪便等级1-2)少于25%的时间。IBS-A(也叫作混合IBS(IBS-M)被定义为具有坚硬/块状粪便(Bristol粪便等级1-2)超过25%的时间，并且具有松散/糊状/稀湿粪便(Bristol粪便等级6-7)超过25%的时间。IBS-U是未定亚型的IBS，其中粪便稠度的异常不足以符合IBS-C，IBS-D，或IBS-A的标准。在北美，病例大致在IBS-C，IBS-DJPIBS-A之间相等地划分(Olden(2003)ClevelandClinicJ.Med.，70增刊2)，S3-S7)。本文所述的化合物和方法可用于治疗IBS的ー种或多种亚型。在一个实施方案中，该亚型是IBS-D。在另ー个实施方案中，该亚型是IBS-A。在其它的实施方案中，该亚型是IBS-U。在另外的实施方案中，该方法优选可用于治疗IBS-D和IBS-A，并且可用于治疗IBS-U至较轻的程度。该方法可用于治疗人，并且可用于治疗男性和女性。所以本发明涉及选择性阿片剂受体调节剂，选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，和外周选择性K-阿片剂受体激动剂，和/或其药用盐的用途，其用于制备治疗ー种或多种IBS亚型，特别是治疗IBS-D和IBS-A的药物。所以本发明还涉及N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)_3_羟基吡咯烷_1_基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐的用途，其用于制备治疗ー种或多种IBS亚型，特别是治疗IBS-D和IBS-A的药物。在美国专利号5，532，266，6，344，566，和6，060，504，以及在Barber等人，(B.J.Pharmacol.(1994)，113，1317-1327)中描述了活性成分N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺，其药用盐及其制备方法。N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比略烧-ト基)こ基]~2,2~ニ苯基こ酰胺盐酸盐通常指阿西马多林。N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2_ニ苯基こ酰胺及其盐，包括其盐酸盐，具有止痛、抗炎、平喘、利尿、抗惊厥、神经保护和镇咳作用，并且作为K-阿片剂激动剂，特别适于治疗由炎症引发的痛觉过敏，用于治疗在供应不足状态(缺氧)和疼痛状态下的脑水肿，以及用于改善局部缺血带来的继发损害。在EP0752246和美国专利号5，776，972中披露了N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺或其药用盐的用途，其用于制备用于治疗炎性肠疾病和与之相关联的疾病症状，用于治疗严重疼痛，特别是背部疾病、烧伤、晒伤和风湿疾病中发生的疼痛过敏，以及用于治疗在腹部手术后经常发生的术后疼痛和肠梗阻的药物。此外，以前有人提出N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2_ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐可适于治疗与疼痛和/或增强或减弱的蠕动相关联的功能性胃肠疾病(參见美国专利申请系列号10/514，887，和Barber&Gottschlich(1997)ExpertOpin.Invest.Drugs,6(10)，1351-1368)。这类疾病包括IBS,非溃疡性功能性消化不良，顽固性便秘，特别是阿片剂诱导的顽固性便秘。还有人提出阿西马多林可以用于治疗关节炎，偏头痛，银屑病或其它瘙痒性皮肤病，痛经和纤维肌痛(fibromyalgia)(參见美国专利公开号20040157913)。阿西马多林作为治疗剂具有多种吸引性的药物动力学和药效学特征，包括高生物利用度(50%)，快速作用，血脑屏障的低滲透性，对于K-阿片剂受体(ICkiI.2nM)的高亲和性，以及对于K-阿片剂受体的高选择性(对于κ，μ和δ阿片剂受体阿西马多林IC5tl值的比率分别是大约I:501498)，半寿期是大约2-3小吋。在禁食受试者中測定生物利用度，不过，食物相互作用研究显示进食并未实质性影响生物利用度。一方面，本发明包括治疗IBS亚型，如IBS-D，IBS-A，或IBS-U的至少ー种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含选择性阿片剂受体调节剂，夕卜周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2_ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐。所述症状选自由粪便频率异常、粪便形式异常、粪便通路异常、便粘液、腹部膨胀感、疼痛、不舒适及其组合组成的组。预期所述施用改善由该疾病引发的疼痛和/或不舒适。另ー方面，所述施用使肠部能动性正常化。在其它方面，选择性阿片剂受体调节剂，选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N-[(1S)_1-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺和/或其药用盐可用于治疗腹泻。它们可用于治疗由病毒感染(即，HIV，诺沃克病毒，巨细胞病毒，病毒性肝炎，单纯疱疹病毒，和轮状病毒)，寄生虫(即，蓝氏贾第虫(GiardiaIamblia)，和隐孢子虫(Cryptosporidium)),细菌(即，弯曲杆菌属(campyIobacter),沙门氏菌属(salmonella),志贺氏菌属(shigella),大肠埃希氏菌(E.coli)),药物(即，抗生素),人造甜味剂(即，山梨糖醇和甘露醇)，手术，放射治疗，癌症，糖尿病，甲状腺机能亢进，和其它消化病症(即，局限性回肠炎，腹部疾病和溃疡性结肠炎)引发的腹泻。这些是腹泻原因的非限制性实例，并且预期本文所讨论的化合物可以用于治疗不论是原因是什么的腹泻。在其它方面，选择性阿片剂受体调节剂，选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N-[(1S)_1-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺和/或其药用盐可用于制备治疗腹泻的药物。如果ー种化合物显著对于ー种或多种阿片剂受体，优选对于μ-和K-阿片剂受体，更加优选对于μ-或K-阿片剂受体，特别是对于K-阿片剂受体的亲和性，则其被认为适合作为根据本发明使用的选择性阿片剂受体调节剂，所述亲和性被测量为IC5tl值，范围在大约0.Olnmol到大约100μmol,大约0.05nmol到大约10μmol,大约0.Inmol到大约3ロ11101，大约0.51111101到Iμmol，或在纳摩尔的范围。在某些方面，被测定为IC5tl值的对于K阿片剂受体的亲和性是大约0.OlnM,0.05nM，0.InM,0.2ηΜ，0·3ηΜ，0·4ηΜ，0·5ηΜ，0·6ηΜ,O.7ηΜ,O.8ηΜ,O.9ηΜ,InM,I.2ηΜ,I.5ηΜ,I.7ηΜ,2ηΜ,3,ηΜ,4ηΜ,5ηΜ,IOnM或更高。在此整篇说明书中，本发明的各个方面以范围形式呈现。应当理解以范围形式的描述仅仅是为了方便和简短，并且不应当被视为对于本发明范围的不可变的限制。因此，范围描述应当被认为特别披露了所有可能的次级范围以及该范围内的个别数值。例如，从I到6的范围描述应当被认为是特别披露了诸如从I到3，从I到4，从I到5，从2到4，从2到6，从3到6等的次级范围，以及在该范围内的个别数字，例如，1,2,3,4,5，和6。不管范围的宽度如何这都适用。如果ー种化合物具有在大约1-10小时范围，在大约1-8小时范围，在大约1-6小时范围，在大约1-4小时范围，或在大约2-3小时范围的药学半寿期，则它适于根据本发明的用途。如果ー种化合物是外周选择性的，即显示血脑屏障的低滲透性，则它被认为适于根据本发明的用途。根据本发明的外周选择性化合物意指这样的化合物，当施用给所述患者时它显示对于患者外周神经系统的高选择性。外周选择性化合物在以对外周神经系统发挥治疗作用的剂量水平上施用给所述患者后，优选地显示对于患者中枢神经系统的小量或没有可检测到的影响。如果ー种化合物的被测量为IC5tl-值的对K-阿片剂受体的亲和性与被测量为IC5tl-值的对另ー种阿片剂受体亚型的亲和性的比率，在大约I:100到I:2000的范围内，在大约I:200到I:1500的范围内，在大约I:300到I:1200的范围内，在大约I400到I:1000的范围内，或具有大约I:100，I200，I300，I400，I500，I600，I700，I800，I900，I1000或更小的比率，则它被认为适于根据本发明的用途。如果ー种化合物显示在人受试者中的生物利用率大于或等于大约10%，20%，30%，40%，50%，60%，或70%，则它被认为适于根据本发明的用途。在一方面，如上所述，用在本发明的方法中的化合物是N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺,和/或其药用盐。还预期其药物衍生物的用途，如在美国专利公开号20060122255中描述的那些。用于根据本发明的用途的其它调节性化合物选自由爱维莫潘(Alvimopan)(參见，例如，Am.J.Surg.(美国外科手术杂志)2001年11月;182(5A増刊):27S_38S)，洛哌丁月安(Loperamide)(參见，例如，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999年4月；289(I):494-502),螺朵林(Spiradoline)(參见,例如,Pol.J.Pharmacol.1994年I月到4月;46(ト2):37-41),非多托秦(Fedotozine)(參见，例如，ExpertOpin.Investig.Drugs2001年I月；10(I)97-110)，喷他佐辛(Pentazocine)(參见，例如，Biol.Pharm.Bull.1997年11月；20(11)1193-8),依那朵林(Enadoline)(Psychopharmacology(精神药通学)2001年9月；157(2)151-62)，IC1204448(參见，例如，Br.J.Pharmacol.(英国药物杂志)1992年8月；106(4)783-9)，U-50488H(參见，例如，LifeSci.(生命科学)2002年3月I日；70(15):1727-40)，FE200665和FE200666(Riviere等人，1999Acta.Neurobiol.Exp.59186；Binder等人，2001Anesthesiology94:1034-1044)，TRK-820(參见，例如，LifeSci.(生命科学)1999;65(16):1685-94),ADL10-0101(參见，例如，pain(疼痛)2002年3月;96(ト2)13-22),ADL10-0116(參见，例如，pain(疼痛)2002年3月;96(ト2)13-22),ADL1-0398(来自美国Adolor公司(AdolorCorp.，USA)),U69，593(參见,例如,J.Neurosci.，(神经科学杂志)2000年8月；20(15):5874-5879),EMD60400(Chirality(手性)6:685_689，1994)，萨尔维诺林(Salvinorin)A(LifeSciences(生命科学)75:2615_2619，2004)，CR665和CR666(二者都来自Cara治疗公司(CaraTherapeuticsInc.))组成的组。在本发明的一方面，所述调节性化合物选自由N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]_2，2-ニ苯基こ酰胺，ICI204448，U-50488H，ADL10-0101，ADL10-0116，ADL1-0398，FE200665，FE200666，EMD60400,U69，593，CR665,CR666，其衍生物，组合和药用盐组成的组。因而，在一个实施方案中，本发明提供治疗IBS-D的方法，包括向患有IBS-D的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2_ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐。另ー方面，本发明提供了治疗IBS-A的方法，包括向患有IBS-A的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺或其药用盐。在又一方面，本发明提供用治疗有效量的药物组合物来治疗患有IBS-U的患者，所述药物组合物包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷_1_基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺或其药用盐。在另ー个实施方案中，本发明包括治疗IBS-D，IBS-A，或IBS-U的至少ー种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺和/或其药用盐。所述症状选自由粪便频率异常、粪便形式异常、粪便通路异常、便粘液、腹部膨胀感、疼痛、不舒适及其组合组成的组。预期所述施用改善由该疾病引发的疼痛和/或不舒适。另ー方面，所述施用使肠部能动性正常化。在一个实施方案中，所述药物组合物包含N-甲基-N-[(1S)_1-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺盐酸盐。在另ー个实施方案中，在施用所述药物组合物之前个体被诊断患有IBS亚型。例如，在施用所述药物组合物之前个体被诊断患有IBS-D，IBS-A,或IBS-U。一方面，在诊断患IBS-C之后不向个体施用所述药物组合物。药物组合物可以通过ロ服，胃肠外(例如，肌内，腹膜内，静脉内，池内注射或灌注，皮下注射，或移植)，吸入喷雾，经鼻，经阴道，经直肠，舌下，或局部给药途径来进行给药。所述药物组合物可以制成适于每种给药途径的适合剂量单位剂型。并不意欲将本发明限于特定剂型或特定给药模式。在一个实施方案中，所述组合物被配制用于ロ服、胃肠外、鼻内、局部，或可注射的给药。可注射给药的非限制性实例是海绵体内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射和皮内注射。所述药物组合物可以配制用于ロ服给药，剂量范围从大约O.Img到25mg/天。所述药物组合物还可以被配制用于可注射施用，剂量范围从大约O.Img到25mg/天。在其它的实施方案中，剂量范围从大约O.Img到大约IOmg/天。在优选的实施方案中，剂量范围从大约O.3mg到大约2.Omg/天。根据所述实施方案中的另ー些特征，每天给药从大约I到大约4次是有效的。在一方面，每天给药两次。在又一方面，所述给药根据受试者中IBS症状的发展来实现。例如，施用可以是P.r.η.，或根据需要，这取决于受试者中的症状。在一方面,姆天向患有IBS-D的受试者给药大约Img或大约2mg。在其它方面,患有IBS-D的受试者已被诊断有中度或严重的疼痛。在一方面，中度或严重的疼痛是在疼痛程度的自我报告基础上诊断的。另ー方面,姆天向患有IBS-A的受试者给药大约Img或大约2mg。在其它方面,患有IBS-A的受试者已被诊断有中度或严重的疼痛。可以将本发明的药物组合物配制成固体或液体剂型。例如，所述药物组合物可以片剂、胶囊、颗粒、粉末和类似化合物的形式配制为固体。所述药物组合物还可以糖浆、注射混合物等等的形式配制成液体。可以伴随食物或不伴随食物服用药物组合物。如果不伴随食物服用，它可以在进餐之前或之后服用。本发明还包括试剂盒，其包括有效量的药物组合物和说明工具，所述药物组合物含有选择性阿片剂受体调节剂，优选外周选择性阿片剂受体调节剂，更加优选外周选择性K-阿片剂受体调节剂，特别是外周选择性K-阿片剂受体激动剂，或其药用盐，其用于向患有IBS亚型的受试者施用所述化合物。例如，所述亚型可以是IBS-A，IBS-D，或IBS-U。本发明还包括试剂盒，其包括有效量的药物组合物和说明工具，所述药物组合物含有N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺或其药用盐，其用于向患有IBS亚型的受试者施用所述化合物。例如，所述亚型可以是IBS-A，IBS-D，或IBS-U。在一方面，所述药物组合物包含N-甲基-N_[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-轻基卩比咯烧-I-基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺盐酸盐。通过參考本发明优选实施方案的下列详细描述和包括在本文中的实施例可以更加容易理解本发明。将本文參考的所有专利、专利申请、公开的申请、网站和其它出版物，以及那些出版物中引用的參考文献的全部内容并入作为參考。在对本文的术语有多种定义时，以此部分中的定义为准。不过，在公开和描述本发明化合物、组合物和方法之前，要理解本发明并不限于特定的盐，特定的IBS亚型，特定的症状，或特定的方法等，因为这些当然可以变化，并且其中多种改进和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。还要理解本文所用的术语只是为了描述特定实施方案的目的，并不意欲是限制性的。A.定义如果不另外指定的话，本文所用的単数形式“ー种(a)”，“ー种(an)”，和“所述(the)”包括复数的意思。例如，提及"ー种活性剤"或"一种药物活性剤"包括単一活性齐U以及两种或多种不同活性剂的组合，提及“一种药用盐”包括ー种或多种不同的盐以及单ー的盐，提及"ー种载体"包括两种或多种载体的混合物以及单ー的载体，等等。本文可以交互使用的术语“受试者，”"个体，"或"患者"，指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、免、狗、猫、猪、牛、羊、马，或灵长类动物，最优选人。在另ー个实施方案中，受试者是人受试者。在其它的实施方案中，人受试者是女性或男性。根据本发明的“外周选择性”化合物优选意指这样的化合物，其在施用给所述患者后，对于患者的中枢神经系统显示少许，或更加优选地，没有可检测的影响。本文所用的术语“活性剤”指N-甲基-N-[(1S)_1-苯基-2-((3S)_3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺，其盐、溶剂合物、前药，和/或衍生物。化合物N-甲基-N-[(IS)-ト苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-ト基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺是已知的，并且例如，在EP-A-O569802(美国专利号5，532，226)，EP-A-O752246(美国专利号5，776，972和美国专利号5，977，161)，DE-A-19849650，EP-A-0761650(美国专利号6，060，504)和EP-A-1073634(美国专利号6，344，566)中进、行了描述。阿西马多林是ニ芳基こ酰胺K阿片剂的活性物质。它的化学命名是N-[(IS)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-I-基]-1-苯こ基]-N-甲基-2，2-ニ苯基こ酰胺，盐酸盐，其经验的化学式是C27H3tlN2O2XHCl0分子量为451.01，结构式为权利要求1.通过固定剂量施用给受试者应用于治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的药物组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐，其中所述应用减轻疼痛和/或不舒适，并且使肠部能动性正常化。2.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述治疗有效剂量为O.3mg到2mg/天。3.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述治疗有效剂量为I.Omg/天。4.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述治疗有效剂量为2.Omg/天。5.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述受试者每天接受两次O.5mg剂量的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-ト基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐。6.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述受试者每天接受两次I.Omg剂量的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-ト基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐。7.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药学上有效的盐，其中所述应用改善IBS-D的至少ー种症状，其中所述症状选自由异常急促感、粪便频率异常、粪便形式异常、粪便通路异常、便粘液、以及气胀感或腹部膨胀组成的组。8.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药学上有效的盐，其中所述受试者是哺乳动物。9.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺和/或其药学上有效的盐，其中所述受试者是人。10.N-甲基-N-[(IS)-I-苯基~2~((3S)-3-轻基卩比略烧_1_基)こ基]-2,2-_■苯基こ酰胺和/或其一种或多种药用盐用于制备在持续的基础上用于治疗IBS-D的药物的用途。11.权利要求10的用途，其中所述药物包含N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基批咯烧_1_基)こ基]-2,2-ニ苯基こ酸胺盐酸盐。全文摘要本发明涉及可用于治疗肠易激综合征(IBS)的一种或多种亚型的方法，或可用于治疗腹泻的方法。本发明涉及外周选择性κ-阿片剂激动剂，特别是N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其药用盐，用于治疗患有腹泻型IBS(IBS-D)和腹泻便秘交替型IBS(IBS-A)的受试者，或患有腹泻的受试者。文档编号A61K31/4015GK102641265SQ20121011340公开日2012年8月22日申请日期2008年3月7日优先权日2007年3月30日发明者艾伦·曼格尔申请人:泰奥加制药公司