专利名称：一种新型宫内缓控释给药系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种女性用宫内给药系统，更具体地说，是涉及一种新型宫内缓控释给药系统及其制备方法。
背景技术：
目前，市场上含孕酮宫内给药系统主要是曼月乐(Mirena)，但其为支架结构，对妇女的子宫造成一定损伤。用于治疗妇科疾病的宫内给药系统也通常是以宫内节育器的形式出现。宫内节育器(Intrauterine Device, IUD)是放置在女性子宫腔内的避孕器具,是一种安全、有效、简便、经济，并且可逆的节育方法。2002年世界卫生组织统计数据显示，全世界有超过I. 56亿妇女使用IUD，且其使用率呈上升趋势，我国使用IUD的女性超过I亿，约占全世界总使用人数的2/3。国内广泛使用的含药宫内给药系统中的药物主要是吲哚美辛、甾体激素，如以市场畅销的曼月乐为代表的IUD其含药为甾体激素。曼月乐为T型支架，横臂材料为聚乙·烯，释药系统为左炔诺孕酮(LNG)与硅橡胶共混物储库。支架结构的宫内节育器，放置技术要求高，与子宫形态不吻合时可导致节育器的脱落、疼痛、意外妊娠以及不正常或严重的子宫出血副反应，给育龄妇女身心健康造成伤害，同时使用曼月乐的妇女的闭经发生率较高。2001 年，比利时研制一种无支架的 IUS : (FibroPlant levonorgestrel intrauterinesystem)，释药的基体材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，药物为LNG，用于治疗月经过多与避孕，通过有效的抑制内膜而有效的减少出血量，并达到避孕的效果。这种宫内节育器有两种规格，分别释放LNG 141!8/(1或2(^8/(1，使用期限均为5年。同为比利时研制的Femilis含药宫内节育器，结构与曼月乐相近，同为T型IUD，具有柔性臂，释药系统的基体材料为EVA，释放LNG 20ii g/d，使用期限为5年，另一种比Femilis尺寸小一些的Femilisslim适用于已绝经妇女,其释放LNG 20 y g/d, 3年使用期。Femilis系列宫内节育器与曼月乐相比，简化了放置技术的要求。另一类宫内给药系统是通过铜与药物协同作用，起到避孕或治疗妇科疾病的作用。含铜宫内给药系统在宫腔的宫底部释放大量铜离子，能改变子宫内膜碱性磷酸酶的活性，影响子宫内膜与孕卵的同步发育，同时具有杀精子和细胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但对于含铜宫内给药系统，铜离子存在“爆释”现象，即含铜宫内给药系统在置入子宫的初期存在的铜离子释放速率远远高于初期以后的平均释放速率的现象。这种“爆释”现象导致宫腔液中的铜离子浓度比正常时候高出数倍甚至数十倍，过高的铜离子浓度不但不再增强含铜宫内给药系统的避孕效果，反而会加重子宫内膜的炎症和组织损伤，使子宫内膜局部纤溶活性增加，最终成为导致宫内给药系统置入初期出血量增大、出血时间延长、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之综上，目前研究的含孕酮的宫内给药系统或者为支架结构，会对妇女的子宫造成一定损伤；或者为含铜宫内给药系统，其中铜的副作用也对妇女造成了一定的伤害。个别宫内给药系统的研究已进展至临床前期，但距实际应用还有较大距离，而且存在给药系统形态不合理的问题。
发明内容
本发明就是针对上述问题，提供了一种长度小、重量轻、高效、可逆的新型宫内缓控释给药系统及其制备方法。为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，包括缓控释管材、药芯和尾丝，缓控释管材包裹在药芯外部，尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间；所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的缓控释管材由硅橡胶制成。药芯中，孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物的质量比为0. I 30 100。
尾丝材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物。所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。交联型聚合物的制备采用辐照法。辐照法为将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行I IOM剂量的照射。所述的宫内缓控释给药系统的长度为20 40mm。缓控释管材的外径为I. 2 3. Omm,壁厚0. 2 0. 5mm。宫内给药系统的释放量为2 40 ii g/d。宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结，分别为固定结一和固定结二。孕酮为孕二烯酮(Gestodene)、孕三烯酮(Gestrinone)、诺孕烯酮(Norgestrienone)、左块诺孕酮(Levonorgestrel)、诺美孕酮(Nomegestrel)、依托孕烯(Etonogestrel)、曲美孕酮(Trimegestone)、普美孕酮(Promegestone)、地屈孕酮(Dydrogesterone)、屈螺酮(Drospirenone)、醋酸烯诺孕酮(Nestoron)、奈留酮(nestorone)、脱氧炔诺酮(Desogestrel)、环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、厢炔诺 酯(Norgestimate)、块诺酮(Norethisterone)、甲孕酮(Medroxyprogesterone)、甲地孕酮(Megestrol)、3-酮脱氧炔诺酮中的一种以上。一种新型宫内缓控释给药系统的制备方法，当生物降解聚合物为线型聚合物或星型聚合物时，制备步骤为，(I)药芯的制备将质量比为0. I 30 100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀后，然后采用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯；(2)将步骤(I)制得的药芯和尾丝装入硅橡胶缓控释管材中；(3)利用硅橡胶粘合剂对缓控释管材进行封堵。当生物降解聚合物为交联型聚合物时，制备步骤为，(I)药芯的制备将质量比为0. I 30 100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀后，然后采用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯；接着将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行I IOM剂量的照射，制成基体材料为交联型聚合物的药芯；(2)将步骤(I)制得的药芯和尾丝装入硅橡胶缓控释管材中；(3)利用硅橡胶粘合剂对缓控释管材进行封堵。所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物；线型聚合物为均聚物或共聚物。药芯的制备过程为将线型聚合物或星型聚合物与孕酮或可用于宫内的缓控释药物在高速混合机中搅拌5 IOmin或在密炼机中于70 110°C下搅拌3 8min形成预混料，随后将预混料在50 150°C温度下采用螺杆挤出机挤出成型，其中，螺杆转速为8 40r/min,牵引速度为10 50cm/min,熔体泵转速为3 10r/min、空气流量为5 20ml/ min ;或者将预混合料放入模压棒的模具当中，将模具置于平板硫化机上，80 140°C下预热I 5min，使生物降解聚合物完全熔融，然后加压3 7Mpa维持0. 5 5min、取出、冷压0. 5 3min，最后迅速脱模即可得到以线型聚合物或星型聚合物为基体的药芯。或将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行I IOM剂量的照射，得到以交联型聚合物为基体的药芯。本发明的有益效果I.无支架。摒弃了传统宫内给药系统的支架结构，有效地避免了支架对子宫内膜的损伤而发生的出血、疼痛等副反应。2.不含铜离子。对于宫内给药系统中含铜宫内给药系统都存在一个共同的问题，就是在置入子宫的初期存在铜离子的“爆释”现象，从而引起置入初期出血量增大、出血时间延长、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等。本发明通过生物降解聚合物对药物实现控释，达到合理的剂量，未使用有较强副作用的铜，从而可避免由于置入初期铜离子存在“爆释”、金属铜与子宫内膜直接接触、金属铜的有效利用率不高、金属铜表面会变粗糙和沉积坚硬沉积物等等造成的如疼痛、出血和月经紊乱等副作用。3.安全、实用，高效。本发明的宫内给药系统用于激素替代疗法、治疗痛经、月经过多、子宫肌瘤合并月经过多、子宫内膜增生等，同时由于孕酮生物活性高，也具有高效的避孕作用，取出给药系统后，可以恢复生育功能，因而本发明的给药系统具有高效、可逆的特点。
图I为本发明的结构示意图。图I中，I缓控释管材，2药芯，3尾丝，4固定结一，5固定结
具体实施例方式一种新型宫内缓控释给药系统，包括缓控释管材I、药芯2和尾丝3，缓控释管材I包裹在药芯2外部，尾丝3位于缓控释管材I与药芯2之间或包含于药芯2中间。宫内缓控释给药系统的长度为20 40mm。缓控释管材I的外径为I. 2 3. Omm,壁厚0. 2 0. 5mm。宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结，分别为固定结一 4和固定结二 5。给出下列实施例以便本领域技术人员更容易理解和实施本发明。但它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是其示例和代表。下面结合附图作具体说明。实施例II.将分子量为2X104g/mol的聚己内酯与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100 4) 在密炼机中于70°C下搅拌5min形成预混料后放入压棒的模具当中，将模具置于平板硫化机上，80°C下预热2min,然后加压5Mpa维持lmin、取出、冷压2min,最后脱模得到直径为I. 8mm含孕二烯酮的药芯,制成有效长度为含孕二烯酮8mg/25mm的宫内给药系统。2.将步骤I制备的药芯以及聚丙烯尾丝装入到长度为30mm，外径为3. 0mm，壁厚为0. 5mm的硅橡胶缓控释管材中。3.将硅橡胶缓控释管材的两端，采用硅橡胶粘合剂进行封堵，得到宫内给药系统。给药系统的有效长度为25mm，释放量为20 y g/d，使用期限至少I年。实施例2与实施例I不同的是，聚己内酯与孕二烯酮结晶粉末的质量比为100 8，使药芯含孕二烯酮16mg/25mm,所使用的聚己内酯分子量为5. 3X 104g/mol,释放量为20 y g/d,使用期限至少2年。实施例3与实施例I不同的是，含孕二烯酮的药芯的制备方式为挤出成型，将分子量为2X 104g/moI的聚己内酯与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100 4)在密炼机中于70°C下搅拌5min形成预混料后，在微型精密挤出机上挤出直径为I. 8mm含孕二烯酮的药芯，螺杆转速为20r/min,牵引速度为20cm/min,熔体泵转速为5r/min,空气流量为10ml/min。实施例4I.将分子量为2.0X105g/mol的三亚甲基碳酸酯与己内酯共聚物(摩尔比为10 90)与孕二烯酮粉末(质量比为100 5)在密炼机中于130°C下搅拌8min形成预混料后，在微型精密挤出机上挤出直径为I. 8mm含孕二烯酮的药芯,螺杆转速为15r/min,牵引速度为15cm/min，熔体泵转速为3r/min，空气流量为5ml/min。切割长度为含孕二烯酮8mg/20mmo2.将步骤I制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到长25mm,外径2. 9mm,壁厚0. 45mm
的硅橡胶缓控释管材中。3.将硅橡胶缓控释管材的两端，采用硅橡胶粘合剂进行封堵，得到宫内给药系统。给药系统的有效长度为20mm，释放量为IOy g/d，使用期限至少2年。实施例5与实施例4不同的是，改变聚合物与孕二烯酮结晶粉末的质量比为100 19，使含药量为30. 4mg/30mm，并对其进行5M剂量的X射线辐照交联，得到基体为交联型生物降解聚合物的药芯。释放量为15iig/d，使用期限至少5年。实施例6
与实施例4不同的是，改变含孕二烯酮的药芯的制备方式为模压成型，2. OX IO5g/mol的三亚甲基碳酸酯与己内酯共聚物(摩尔比为10 90)与孕二烯酮粉末(质量比为100 5)在密炼机中于70°C下搅拌5min形成预混料后放入模压棒的模具当中，并置于平板硫化机上，130°C下预热5min,然后加压7Mpa维持2min、取出、冷压3min,最后脱模,得到含孕二烯酮的药芯。实施例7I.将分子量为2.5X105g/mol的三亚甲基碳酸酯与丙交酯共聚物(摩尔比为30 70)与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100 4)在密炼机中于150°C下搅拌5min形成预混料后，在微型精密挤出机上挤出直径为I. 8mm含孕二烯酮的药芯，螺杆转速为15r/min,牵引速度为25cm/min,熔体泵转速为3r/ min,空气流量为6ml/min。切割长度为含孕二烯酮 8mg/25mm。2.将步骤I制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到长30mm,外径3. 0mm,壁厚0. 5mm的
硅橡胶缓控释管材中。3.将硅橡胶缓控释管材的两端，采用硅橡胶粘合剂进行封堵，得到宫内给药系统。给药系统的有效长度为25mm，释放量为10 y g/d，使用期限至少2年。实施例8I.将分子量为1.0X105g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20 80)与左炔诺孕酮粉末(质量比为100 5)在密炼机中于70°C下搅拌7min形成预混料后，在微型精密挤出机上挤出直径为2. Omm的药芯，并对药芯材进行2M的X射线辐照交联，得到基体材料为交联型生物降解聚合物的药芯。切割长度为含左炔诺孕酮8mg/20mm。2.将步骤I制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到长25mm,外径2. 8mm,壁厚0. 3mm的硅橡胶缓控释管材中。3.将硅橡胶缓控释管材的两端，采用硅橡胶粘合剂进行封堵，得到宫内给药系统。给药系统的有效长度为20mm，释放量为IOy g/d，使用期限至少2年。实施例9I.将1.5X105g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为10 90)与左炔诺孕酮粉末(质量比为100 3)在密炼机中于70°C下搅拌6min形成预混料后放入模压棒的模具当中，并置于平板硫化机上，80°C下预热5min,然后加压5Mpa维持5min、取出、冷压5min,最后脱模，得到直径为I. 5_含左炔诺孕酮的药芯，并进行2M的X射线辐照交联，得到基体材料为交联型生物降解聚合物的药芯。切割长度为含左炔诺孕酮8. 4mg/35mm。2.将步骤I制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到长40mm,外径2. 0mm,壁厚0. 2mm的硅橡胶缓控释管材中。3.将硅橡胶缓控释管材的两端，采用硅橡胶粘合剂进行封堵，得到宫内给药系统。给药系统的有效长度为35mm，释放量为15 y g/d，使用期限至少I. 5年。将实施例I 9列表,如表I所不。表I
权利要求
1.一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，包括缓控释管材、药芯和尾丝，缓控释管材包裹在药芯外部，尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间；所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的缓控释管材由娃橡胶制成。
2.根据权利要求I所述的一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，药芯中，孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物的质量比为0. r30 :100。
3.根据权利要求I所述的一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物，所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。
4.根据权利要求3所述的一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，交联型聚合物的制备采用辐照法。
5.根据权利要求4所述的一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，辐照法为将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行rioM剂量的照射。
6.根据权利要求I所述的一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，缓控释管材的外径为I. 2 3.0 mm，壁厚0. 2^0. 5 mm，宫内缓控释给药系统的长度为20 40 mm，释放量为 2 40 u g/do
7.根据权利要求I所述的一种新型宫内缓控释给药系统，其特征在于，宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结，分别为固定结一和固定结二。
8.—种权利要求I所述的新型宫内缓控释给药系统的制备方法，当生物降解聚合物为线型聚合物或星型聚合物时，制备步骤为， (1)药芯的制备将质量比为0.r30 100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀后，然后采用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯； (2)将步骤(I)制得的药芯和尾丝装入硅橡胶缓控释管材中； (3)利用硅橡胶粘合剂对缓控释管材进行封堵； 当生物降解聚合物为交联型聚合物时，制备步骤为， (1)药芯的制备将质量比为0.r30 100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀后，然后采用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯；接着将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行f IOM剂量的照射，制成基体材料为交联型聚合物的药芯； (2)将步骤(I)制得的药芯和尾丝装入硅橡胶缓控释管材中； (3)利用硅橡胶粘合剂对缓控释管材进行封堵。
9.根据权利要求8所述的一种新型宫内缓控释给药系统的制备方法，其特征在于，所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环已酮(PD0)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物，线型聚合物为均聚物或共聚物。
全文摘要
本发明涉及一种女性用宫内给药系统，更具体地说，是涉及一种新型宫内缓控释给药系统及其制备方法。本发明提供了一种长度小、重量轻、高效、可逆的新型宫内缓控释给药系统及其制备方法。包括缓控释管材、药芯和尾丝，缓控释管材包裹在药芯外部，尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间；所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的缓控释管材由硅橡胶制成。本发明无支架，不含铜离子、安全、实用，放置技术简单。
文档编号A61P15/00GK102743329SQ20121012696
公开日2012年10月24日 申请日期2012年4月26日 优先权日2012年4月26日
发明者关艳敏, 李建新, 杨丹, 杨立群 申请人:辽宁省计划生育科学研究院