专利名称：一种莫西沙星注射制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及了一种新的盐酸莫西沙星注射液及其制备方法。
背景技术：
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代超广谱具有抗菌活性的8 甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰II、IV拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。
临床上，口服400mg后0. 5 4小时达到峰值3. lmg/L。每日一次400mg 口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3. 2mg/L和0. 6mg/L。单剂量静脉给药400mg，I小时后血药浓度达峰约为4. 111^/1，与口服相比平均增加26(%。多剂量静脉给药(I小时输液)，每日400mg给药稳态波峰波谷浓度分别为4. I至5. 9及0. 43至0. 84mg/L。莫西沙星经过第二阶段的生物转化后通过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物(Ml)和葡萄糖醛酸盐(M2)的形式排出。Ml和M2只是在人体内的相关代谢产物，均无微生物活性。莫西沙星从血浆和唾液中被排出的平均半衰期为12小时。口服400mg药物后的平均总体表现清除率为179 246ml/min。肾清除率为24 53ml/min，提示肾脏通过肾小管能部分重吸收该药。莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(> 18岁)，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。盐酸莫西沙星制剂1999年9月在德国上市，同年12月在美国上市。在我国拜耳上市的制剂商品名为“拜复乐”，规格400mg，批准文号为国药准字J20030001，剂型有口服和注射两种剂型。德国拜耳公司的中国专利ZL00811427. 7记载在开发盐酸莫西沙星注射液期间发现，通过加入5%市售葡萄糖或其它糖和糖醇，例如2. 5%的甘油进行等渗调节，可以得到莫西沙星的不稳定溶液。这种不稳定表现在溶液中出现亚可视颗粒，原因在于莫西沙星和/或其盐、离子和糖或糖醇的三重作用。元素铁是无所不在的，其特别存在于原料葡萄糖中，其次，生产设备以及活性化合物也是铁的来源。铁含量高于20ppb的溶液在所需要稳定期期间不能维持该制剂所需要的药物质量。中国专利ZL00811427.7还记载，用氯化纳等渗调节的莫西沙星盐酸盐药物制剂对铁离子不敏感。尽管在氯化钠存在下盐酸盐形式的活性化合物莫西沙星的溶解性太差，如果应用窄浓度范围的活性化合物和等渗调节剂，用氯化纳进行等渗调节可以制备得到可接受的莫西沙星盐酸盐制剂。因此，中国专利ZL00811427. 7提供了含有0. 04 % 0. 4 % w/v莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星)和0. 4% 0. 9% w/v氯化钠的水制剂。上述制剂以商品名拜复乐(Avelox)获准并销售使用，规格为 250ml 400mg。中国专利ZL00811427. 7记载的莫西沙星氯化钠溶液存在盐酸莫西沙星溶解性差问题。在0. 4% 0. 9% w/v的氯化钠存在下，5°C时盐酸莫西沙星溶解度为0. I % 0. 4%w/v，相应地，在不含氯化钠的溶液中盐酸莫西沙星的溶解度为I. 8% w/vo这种活性化合物溶解性差的处方问题直接导致只能生产大容量的输液剂，给运输和储存带来了不便。就莫西沙星而言，尽管已经发现加入常规的渗透压调节剂，例如5%葡萄糖或其他糖或糖醇，通常会得到不稳定的溶液(40°C存放4 8周后常常出现亚可视颗粒)，并进而认为将上述常规的渗透压调节剂用于莫西沙星是不可能的。但是，美国专利申请US6916484提供了适合用作输注溶液剂的含有糖或糖醇的等渗、可接受且同时贮存稳定的药物处方。US6916484中记载，适当的方法为使所述的水溶液制剂所含的铁低于20ppb (可以为20g/1000, 000, OOOml 或 20ug/l (w/v),或 2011g/kg(w/w),或更优选低于 IOppb.尽管其中所述的的水溶液型处方可以包含莫西沙星或其盐，基于莫西沙星的量可以更高，例如最大为2.4% (w/v)。但是，专利申请US6916484对作为渗透压调节剂的糖和/或糖醇的质量要求非常严格，例如需要控制最终产品的 铁含量< 6. 5X104mmol/mol ;同时，制得的输注液铁含量的数量级低，需要使用原子吸收光谱(AAS)测定铁含量，鉴于像20ppb(或优选IOppb)这样低的含量往往多次测定值可能并不尽相同，因此US6916484谨慎的做出了铁含量至少独立测定6次的算术平均值符合< 20ppb，或优选IOppb的限定。这在工业生产中控制的可操作性差，且生产成本高。另一方面，世界专利W02007037330、中国专利申请2004100533214、中国专利申请200510093595. O、中国专利申请200510092828. 5公开了含莫西沙星或喹诺酮类的冻干制齐U，但是本领域的人员很容易理解，冻干制剂由于不能热压灭菌，相比于注射液无菌保证水平低，生产成本高，并且临用前需加入溶剂复溶，使用不方便。因此，现有技术存在莫西沙星水溶性差，使用添加剂时生产控制的可操作性差、生产成本高或者产品质量不稳定的问题。
发明内容
本发明提供了一种新的盐酸莫西沙星制备方法，解决了临床使用前的运输保存困难。和现有各莫西沙星注射液制备方法相比，更方便。本发明通过下面技术实现本发明提供一种莫西沙星注射液，其含有莫西沙星的量小于4% (w/v)，优选其中所含莫西沙星为I 3% (w/v)，特别优选为I. 5-2. 5% (w/v)，本发明的莫西沙星注射液，所述莫西沙星是莫西沙星或其盐或它们的水合物，本发明中，如果使用莫西沙星盐或莫西沙星盐的水合物，计量方法采用莫西沙星的量来计量，本发明优选盐酸莫西沙星。本发明的莫西沙星注射液，含有调节溶液PH的pH调节剂，如酸或碱，优选是盐酸，醋酸，氢氯化钠，特别优选的是盐酸。如浓盐酸，5-10%的盐酸，0. Imol的盐酸等。本发明的盐酸莫西沙星水溶液PH为4. 0 4. 5，优选PH为4. 25。本发明的制备制备工艺如下
权利要求
1.一种莫西沙星注射液，其特征在于含有莫西沙星或其盐或它们的水合物以及调节溶液PH值的PH调节剂。
2.根据权利要求I的莫西沙星注射液，其中所述莫西沙星盐为莫西沙星盐酸盐。
3.根据权利要求I的莫西沙星注射液，其组成为盐酸莫西沙星，PH调节剂适量，注射用水。
4.根据权利要求I的莫西沙星注射液,IOOOml注射液，其组成为 盐酸莫西沙星 10 30g PH调节剂适量 注射用水加到 1000ml。
5.根据权利要求I的莫西沙星注射液，所述pH调节剂选自盐酸、醋酸或氢氧化钠。
6.根据权利要求I的莫西沙星注射液，所述pH调节剂选自pH调节剂为盐酸。
7.根据权利要求I所述莫西沙星注射液，其注射液的PH范围为4.0 4. 5。
8.根据权利要求I所述莫西沙星注射液，其注射液的PH范围为4.25。
9.权利要求I所述莫西沙星注射液的制备方法，步骤如下 (1)取处方量60 90%的注射用水，冷却至40 60°C，称取处方量的盐酸莫西沙星置容器中搅拌至溶解完全； (2)取(I)试液，用PH调节剂溶液调节pH为4.0 4. 5，加注射用水至全量； (3)加入0.I %活性炭(w/v),保温30min, 5um钛过滤器脱碳,0. 22um滤膜精滤； (4)灌装后灭菌，包装即得。
10.根据权利要求I所述莫西沙星注射液，其中所含莫西沙星为2%。
全文摘要
本发明涉及一种莫西沙星注射液，其包含莫西沙星或其盐或它们的水合物以及调节溶液PH值的PH调节剂。本发明的莫西沙星注射液质量稳定、安全可靠。
文档编号A61P31/04GK102631316SQ20121012720
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月27日 优先权日2012年4月27日
发明者李宝齐, 王瑞卿, 董凯, 韩志东 申请人:天津红日药业股份有限公司