一种用于高血脂症治疗的静电纺丝纤维膜制剂及其制备方法

专利名称：一种用于高血脂症治疗的静电纺丝纤维膜制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂药物技术领域的制剂及其制备方法，具体涉及一种用于高血脂症治疗的静电纺丝纤维膜制剂及其制备方法。
背景技术：
心血管疾病是近年来全世界发病率最高而且上升最快的疾病之一，其中血脂/胆 固醇升高及由其导致的冠心病、心绞痛、心肌梗塞为其中最常见的病种。在血胆固醇代谢通路中，HMG-CoA还原酶成为心血管疾病治疗药物研究的重要靶标。他汀类药物与HMG-CoA具有相似的结构，能够与HMG-CoA还原酶结合，且其亲和力较之HMG-CoA高出数千倍，对HMG-CoA还原酶有较强的选择竞争抑制作用，因此，他汀类药物成为治疗心血管疾病的重要药物，在全球胆固醇药物领域内，占据了 60%以上的市场份额。大部分他汀类药物为高脂溶性药物，不溶于水，口服吸收的绝对生物利用度较低。而文献研究表明，他汀类药物具有较好的生物膜透过能力，而溶出速率低是导致其口服生物利用度低的最大障碍。根据Noyes-Whitney定律,增加其比表面积,能显著提高药物的溶解速率和表观浓度，从而有效提高小肠吸收生物利用度，包括纳米微晶技术、纳米固体分散技术、纳微乳技术、纳米胶囊技术等。静电纺丝技术通过静电力作为牵引力来制备超细纤维，即带电聚合物溶液或熔融物在高压静电场中受到电场力的作用被拉伸，当电场力大于聚合物液滴的表面张力时，聚合物将形成喷射细流，在喷射过程中溶剂挥发或熔融的聚合物由于温度降低而凝固，在接收网上能得到无纺布状的纤维毡，基本装置示意图见附图I。静电纺丝技术自上世纪九十年代以来，引起了研究者广泛的关注，成功地将聚合物溶液或熔融体、分散体、乳液等纺丝液在高压电场下喷射形成直径为纳米级至微米级的超细纤维，并且通过调节聚合物的种类、分子量，聚合物分散体的浓度、粘度、溶剂等纺丝液的特性，以及外加电压、流速、接收装置的形状和位置等工艺条件参数来控制所得到静电纺丝纤维的形貌。将所需药物或者药物组合分散或者共同溶解在纺丝液中，就可以制备含药物或者药物组合的静电纺丝纤维，由于超细纤维所构成的无纺布膜具有很高的孔隙率和比表面积，从而在药物输送等研究领域显示巨大的潜力。目前已有的报道，布洛芬、四环素、安贝生坦(Ambrisentan)等小分子药物，以及蛋白类的一些生物大分子药物,通过静电纺丝载药后，均表现出良好的水溶性和可控的溶出速率。但是对于装载不同类型的药物，需要对不同的聚合物以及药物口服制剂可接受的表面活性剂进行大量的处方设计和筛选，形成优化的处方。他汀类药物因具有巨大的市场份额，国际上很多企业都在酝酿其新制剂的开发。经过对现有技术的检索发现，专利申请W02007100614-A2记载了一种非晶体阿托伐他汀盐的制备方法；专利申请201010172783. 3记载了一种阿托伐他汀的脂质体制剂等。专利申请200810041039. 2记载了一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备，难溶性药物包括消炎止痛类药物、抗过敏类药物、抗感染药等多个药物化合物，但不包括抗心血管类药物以及他汀类药物。他汀类药物的静电纺丝载药在中外文献均未见报道。静电纺丝技术可以通过纺丝液处方设计以及操作工艺条件参数控制，制备不同特性的装载他汀类药物的纤维膜制剂。此外，静电纺丝技术设备简单，操作和工艺条件的可控性高，因此，制备装载他汀类药物的纤维膜制剂具有较好的工业化生产前景以及巨大的市场前景。

发明内容
本发明的目的在于提供一种用于高血脂症治疗的装载他汀类药物的静电纺丝膜制剂及其制备方法，该静电纺丝膜制剂能够有效提高他汀类药物的表观溶解度以及溶出速率，降低他汀类药物重新聚集和结晶析出，从而增加口服生物利用度，形成一种新型的他汀类药物口服制剂。、本发明的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，包括静电纺丝纤维膜，所述静电纺丝纤维膜由他汀类药物、聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂组成，其中，所述他汀类药物以无定型的状态均匀分散于所述静电纺丝纤维膜中。所述静电纺丝纤维膜为采用纺丝液体系经静电纺丝法制得。其中，所述静电纺丝纤维膜中，各组分及其相应的质量百分比含量为他汀类药物为19^45%，药物口服制剂可接受的表面活性剂为0. 019^10%，余量为聚合物。优选的，所述静电纺丝纤维膜中，各组分及其相应的质量百分比含量为他汀类药物为I. 0% 20%，药物口服制剂可接受的表面活性剂为0. 19^5%，余量为聚合物。较佳的，所述静电纺丝纤维膜为纤维膜形式，且纤维膜中的单根纤维直径在IOnm到10 ii m之间。较佳的，所述他汀类药物选自阿托伐他汀钙、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和舒瑞伐他汀。较佳的，所述聚合物为亲水性高分子聚合物，其粘均分子量(Mw)大于20KDa。优选的，所述亲水性高分子聚合物的粘均分子量(Mw)为30-500KDa。进一步的，所述亲水性高分子聚合物为聚环氧乙烷(PE0)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基淀粉、聚乙烯醇(PVA)、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA) ,Eudragit丙烯酸树脂等中的一种或多种的组合。其中，多种亲水性高分子聚合物中各组分的配比可任意。上述丙烯酸树脂为尤特奇Eudragit 丙烯酸树脂系列产品。较佳的，所述药物口服制剂可接受的表面活性剂为嵌段式聚醚Pluronic F-68、吐温Tween 80、司盘Span 80、聚氧乙烯月桂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯、鹿糖硬脂酸酯、油酸单甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种的组合。多种表面活性剂中各组分的配比可任意。进一步的，所述聚乙二醇选自粘均分子量为PEG400_PEG2000KDa的聚乙二醇。较佳的，所述纺丝液体系为包括他汀类药物、聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂的有机溶剂溶液；其中，所述有机溶剂选自醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂。
其中，所述纺丝液体系中的他汀类药物的质量百分比浓度为0. 019T10. 0% ;药物口服制剂可接受的表面活性剂的质量百分比浓度为0.0001% ;聚合物的质量百分比浓度为 I. 0% 30. 0%。优选的，所述纺丝液体系中的他汀类药物的质量百分比浓度为0. 01°/Tl. 0% ;药物口服制剂可接受的表面活性剂的质量百分比浓度为0. p/n%;聚合物的质量百分比浓度为10. 09T20. 0%。进一步的，所述醇为甲醇、乙醇、六氟异丙醇和乙二醇中的一种或多种。本发明的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂可在制备用于高血脂症治疗的口服药中的广泛应用。 本发明还提供了一种装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂的制备方法，包括如下步骤I)按照装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂中各原料的配比，室温下，将他汀类药物充分溶解于可溶的有机溶剂中，得到他汀类药物的有机溶剂的溶液；将聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂溶于水中，得到溶有聚合物和表面活性剂的水溶液；2)将他汀类药物的有机溶剂的溶液与溶有聚合物和表面活性剂的水溶液进行混合，使他汀类药物与聚合物和表面活性剂充分相互作用，混合均匀后形成纺丝液；3)将纺丝液采用静电纺丝设备进行静电纺丝获得所述静电纺丝纤维膜，即可获得装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂。或者，I)按照装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂中各原料的配比，室温下，将他汀类药物、聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂充分溶解于有机溶剂中，混合均匀后得到可静电纺丝的纺丝液；2)将纺丝液采用静电纺丝设备进行静电纺丝获得所述静电纺丝纤维膜，即可获得装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂。或者，I)按照装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂中各原料的配比，室温下，将他汀类药物充分溶解于一种有机溶剂中，得到他汀类药物的第一有机溶剂的溶液；将聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂溶于有机溶剂中的另一种有机溶剂中，得到溶有聚合物和表面活性剂的第二有机溶剂的溶液；2)将他汀类药物的第一有机溶剂的溶液与溶有聚合物和表面活性剂的第二有机溶剂的溶液进行混合，使他汀类药物与聚合物和表面活性剂充分相互作用，混合均匀后形成纺丝液；3)将纺丝液采用静电纺丝设备进行静电纺丝获得所述静电纺丝纤维膜，即可获得装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂。较佳的，所述纺丝液中的他汀类药物的质量百分比浓度为0. 019T10. 0% ;药物口服制剂可接受的表面活性剂的质量百分比浓度为0.0001% ;聚合物的质量百分比浓度为 I. 0% 30. 0%。较佳的，所述有机溶剂选自醇、丙酮和四氢呋喃。其中，所述醇选自甲醇、乙醇、六
氟异丙醇和乙二醇等。
较佳的，采用静电纺丝设备进行静电纺丝时，采用2ml注射器吸入纺丝溶液，将注射器放置于微量注射泵推槽内，调节溶液的挤出速度为0. 001-0. lml/min，控制喷丝电压为
5-30KV,喷嘴为直径0. I-Imm的金属针头，采用铝箔作为收集版，且收集距离为5-30cm，并保持环境温度在10-40°C，环境相对湿度在5-40%。优选的，采用静电纺丝设备进行静电纺丝时，调节溶液的挤出速度为0. 04-0. 09ml/min,控制喷丝电压为10-20KV，采用铝箔作为收集版，且收集距离为10-25cm，并保持环境温度在20-40°C，环境相对湿度在10_40%。本发明的作为降血脂药物的静电纺丝纤维膜制剂，所含的他汀类药物由聚合物和 药物口服制剂可接受的表面活性剂均匀分散，通过静电纺丝法制得。根据本发明的静电纺丝制备方法所制备的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜，其中的他汀类药物以无定型的状态均匀分散，该装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜孔隙率高，比表面积大，能够提高他汀类药物的溶出速率，增加其表观水溶解性，改善口服后的生物利用度。本发明能够通过控制纺丝液体系的组分和特性以及静电纺丝制备工艺参数，制备出具有不同精细结构的静电纺丝纤维，对以无定型分散其中的他汀类药物，形成特定的空间阻力，从而能够有效地降低他汀类药物的重新聚集和结晶析出，形成一种新型的他汀类药物的口服制剂。


图I静电纺丝基本装置示意2装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜SEM图片图3阿托伐他汀钙和装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜样品的溶出曲线。图中,4% (w/w)、8% (w/w)、16% (w/w)分别代表纤维中阿托伐他汀I丐占纤维总质量的4%、8%和16% !unprocessed drug代表没有任何制备操作的单纯药物阿托伐他汀I丐的溶出曲线；4% (w/w) without surfacturts代表不含有表面活性剂嵌段式聚醚PluronicF_68,纤维中药物含量为纤维总质量的4%。图4静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱
具体实施例方式下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。实施例I室温下，将一定量24mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 2ml甲醇中，得到溶液A ;将600mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，粘均分子量为40_60KDa )和6mg的嵌段式聚醚PluronicF-68充分溶解于4. 4g乙醇中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 05ml/min,喷丝电压为10KV，喷嘴为直径0. 5mm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度控制在20_25%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜，如图2所示。药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形 成一定的空间结构而固定(如图2所示)，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例2室温下，将一定量96mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 5ml甲醇中，得到溶液A ;将600mg聚乙烯卩比咯烧酮(PVP)和6mg的嵌段式聚醚Pluronic F-68充分溶解于4. 2g乙醇中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 09ml/min,喷丝电压为13KV，喷嘴为直径0. 7mm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度控制在20_25%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。实施例3室温下，将12mg的洛伐他汀、600mg聚乙烯卩比咯烧酮(PVP)和6mg嵌段式聚醚PluronicF-68充分溶解于4. Oml甲醇中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 08ml/min,喷丝电压为13KV，喷嘴为直径0. 3mm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度控制在20_25%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。实施例4溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取实施例I获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30, 60, 90, 120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果如图3所示。从图3中可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将实施例I获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，如图4所示，从图4中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态分散于纤维中。精密称取实施例2获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30, 60, 90, 120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。且经XRD图谱可知，静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。精密称取实施例3获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30, 60, 90, 120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。对比例I室温下，将一定量24mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 4ml甲醇中，得到溶液A ;将600mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30,粘均分子量为40_60KDa)充分溶解于4. Og水中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。
使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 08ml/min，喷丝电压为12KV，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，得到不含药物口服制剂可接受的表面活性剂的均匀的静电纺丝载药纤维膜。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定不含药物口服制剂可接受的表面活性剂的均匀的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取不含药物口服制剂可接受的表面活性剂的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果如图3中所示的4% (w/w)without surfacturts曲线。从图3中可知与含有聚合物和表面活性剂的静电纺丝载药纤维膜相比，在不含药物口服制剂可接受的表面活性剂的静电纺丝载药纤维膜中，电纺丝载药纤维膜的溶出速率明显降低。对比例2溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定未经处理的阿托伐他汀钙溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取未经处理的阿托伐他汀钙10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 u m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀I丐的含量，其结果如图3中所示的Unprocessed drug曲线。从图3中可知与未经处理的阿托伐他汀钙的溶出速率及溶出总量相比，含有聚合物和表面活性剂的静电纺丝载药纤维膜的溶出速率和溶出容量明显提高，而不含药物口服制剂可接受的表面活性剂的静电纺丝载药纤维膜的溶出速率略有小幅度提高，溶出总量几乎与未经处理的阿托伐他汀钙相当。实施例5室温下，将一定量12mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 2ml六氟异丙醇中，得到溶液A ;将600mg聚环氧乙烷(PE0，粘均分子量(Mw)为30-500KDa)和6mg的聚氧乙烯月桂酸酯充分溶解于4. 4g乙醇中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 05ml/min，喷丝电压为10KV，喷嘴为直径0. Imm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为10cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度在30_40%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率 ，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例6室温下，将一定量12mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 2ml乙二醇中，得到溶液A ；将600mg聚乙烯醇(PVA，粘均分子量(Mw)为30_500KDa)和6mg的吐温Tween 80充分溶解于4. 4g甲醇中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 05ml/min,喷丝电压为20KV，喷嘴为直径Imm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为25cm，并保持环境温度在30-40°C，环境相对湿度在10_20%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例7室温下，将一定量12mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 2ml甲醇中，得到溶液A ;将600mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，粘均分子量(Mw)为40_60KDa)和6mg的嵌段式聚醚Pluronic F-68充分溶解于4. 4g水中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 05ml/min,喷丝电压为10KV，喷嘴为直径0. 5mm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度控制在20_25%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而 表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例8除有机溶剂为丙酮，聚合物为羧甲基淀粉，表面活性剂为司盘Span 80外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。 实施例9除有机溶剂为四氢呋喃，聚合物为醋酸淀粉，表面活性剂为聚乙二醇月桂酸酯外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例10 除聚合物为醋酸淀粉，表面活性剂为聚乙二醇月桂酸酯外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 u m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例11除聚合物为羟甲基纤维素，表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例12
除聚合物为羧甲基纤维素，表面活性剂为油酸单甘油酯外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加 了本制剂的稳定性。实施例13除聚合物为聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例14除聚合物为Eudragit丙烯酸树脂，表面活性剂为氢化蓖麻油和聚乙二醇的混合物外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。
将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例15除他汀类药物为洛伐他汀外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例16除他汀类药物为辛伐他汀外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例17除他汀类药物为氟伐他汀外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例18除他汀类药物为舒瑞伐他汀外，制备本实施例的均匀的静电纺丝载药纤维膜制剂的制备步骤与实施例I相同。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例19室温下，将一定量12mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 25ml甲醇中，得到溶液A ;将240mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，粘均分子量为40_60KDa)和6mg的嵌段式聚醚PluronicF-68充分溶解于IOOOmg乙醇中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 05ml/min,喷丝电压为10KV，喷嘴为直径0. 5mm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度控制在20_25%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C， 转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例20室温下，将一定量12mg的阿托伐他汀钙充分溶解于0. 25ml甲醇中，得到溶液A ;将45mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，粘均分子量为40_60KDa)和3mg的嵌段式聚醚PluronicF-68充分溶解于IOOOmg乙醇中，得到溶液B ;将A溶液混合到B溶液中，制备出可静电纺丝的溶液。使用静电纺丝设备，用2ml注射器吸入纺丝溶液，放置于微量注射泵推槽内，调节溶液挤出速度为0. 05ml/min,喷丝电压为10KV，喷嘴为直径0. 5mm的金属针头，铝箔作为收集版，收集距离为15cm，并保持环境温度在20-30°C，环境相对湿度控制在20_25%，得到均匀的静电纺丝载药纤维膜。溶出度测定采用篮法，根据《中国药典》2010版二部，采用篮法测定装载阿托伐他汀钙的静电纺丝载药纤维膜溶出，溶出检测条件溶出介质为超纯水600ml，温度为37°C，转速为100转/分钟。精密称取本实施例获得的静电纺丝载药纤维膜10mg，置于溶出测定篮内，分别在第5，15，30，60，90，120分钟取样0. 5ml，通过0. 45 y m水膜过滤，样品进高效液相色谱(HPLC)测定阿托伐他汀钙的含量，其结果可知静电纺纤维膜药物制剂均比纯药物溶出速率、药物的溶出总量显著提高；纤维中药物含量与药物的溶出速率呈反相关性；而表面活性剂的加入，可以显著提高药物的溶出速率，药物溶出总量提高了近I倍。将本实施例获得的均匀的静电纺丝载药纤维膜产品经检测获得静电纺丝载药纤维膜的XRD图谱，从图中可知静电纺丝载药纤维膜制剂中的他汀类药物以无定型状态均匀分散于纤维中。另外，药物分子与亲水性聚合物之间通过氢键等弱键作用力结合，经纺丝后形成一定的空间结构而固定，必然对药物的结晶和聚集造成空间迁移上的阻力，从而增加了本制剂的稳定性。实施例21按照实施例2的制备方法制备静电纺丝载药纤维膜样品10克，粉碎后过80目筛，微晶纤维素和乳糖分别过80目筛，按照静电纺丝载药纤维膜微晶纤维素乳糖的重量比例为100:100:50混合均匀，填入空胶囊，得到每个胶囊剂量为250毫克的胶囊剂。另外，实施例I、实施例3-20所获得的静电纺丝载药纤维膜也可以参照上述胶囊剂的制备方法制得相应的胶囊剂。
权利要求
1.一种装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，包括静电纺丝纤维膜，所述静电纺丝纤维膜由他汀类药物、聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂组成，其中，所述他汀类药物以无定型的状态均匀分散于所述静电纺丝纤维膜中。
2.如权利要求I所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，其特征在于，所述静电纺丝纤维膜中，各组分及其相应的质量百分比含量为他汀类药物为19^45%，药物口服制剂可接受的表面活性剂为0. oi°/rio%，余量为聚合物。
3.如权利要求I或2所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，其特征在于，所述静电纺丝纤维膜为纤维膜形式，且纤维膜中的单根纤维直径在IOnm到IOym之间。
4.如权利要求I或2所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，其特征在于，所述他汀类药物选自阿托伐他汀钙、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和舒瑞伐他汀。
5.如权利要求I或2所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，其特征在于，所述聚合物为亲水性高分子聚合物，其粘均分子量大于20KDa ;所述药物口服制剂可接受的表面活性剂为嵌段式聚醚Pluronic F-GSdi^j1IiTween 80、司盘Span 80、聚氧乙烯月桂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、油酸单甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种的组合。
6.如权利要求5所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，其特征在于，所述亲水性高分子聚合物为聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、聚乙烯醇、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸树脂中的一种或多种的组合。
7.如权利要求1-6任一所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂，其特征在于，所述装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂为胶囊剂。
8.如权利要求1-7任一所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂的制备方法，包括如下步骤 1)按照装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂中各原料的配比，室温下，将他汀类药物充分溶解于有机溶剂中，得到他汀类药物的有机溶剂的溶液；将聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂溶于水中，得到溶有聚合物和表面活性剂的水溶液； 2)将他汀类药物的有机溶剂的溶液与溶有聚合物和表面活性剂的水溶液进行混合，使他汀类药物与聚合物和表面活性剂充分相互作用，混合均匀后形成纺丝液； 3)将纺丝液采用静电纺丝设备进行静电纺丝获得所述静电纺丝纤维膜，即可获得装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂； 或者， 1)按照装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂中各原料的配比，室温下，将他汀类药物、聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂充分溶解于有机溶剂中，混合均匀后得到可静电纺丝的纺丝液； 2)将纺丝液采用静电纺丝设备进行静电纺丝获得所述静电纺丝纤维膜，即可获得装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂； 或者， I)按照装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂中各原料的配比，室温下，将他汀类药物充分溶解于有机溶剂中的一种有机溶剂中，得到他汀类药物的第一有机溶剂的溶液； 将聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂溶于有机溶剂中的另一种有机溶剂中，得到溶有聚合物和表面活性剂的第二有机溶剂的溶液； 2)将他汀类药物的第一有机溶剂的溶液与溶有聚合物和表面活性剂的第二有机溶剂的溶液进行混合，使他汀类药物与聚合物和表面活性剂充分相互作用，混合均匀后形成纺丝液； 3)将纺丝液采用静电纺丝设备进行静电纺丝获得所述静电纺丝纤维膜，即可获得装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂。
9.如权利要求8所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂的制备方法，其特征在于，所述纺丝液中的他汀类药物的质量百分比浓度为o.op/rio. 0%;药物口服制剂可接受的表面活性剂的质量百分比浓度为0. 0001% ;聚合物的质量百分比浓度为I. 09T30. 0%。
10.如权利要求8所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇、丙酮和四氢呋喃。
11.如权利要求8所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂的制备方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、六氟异丙醇和乙二醇。
12.如权利要求8所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂的制备方法，其特征在于，采用静电纺丝设备进行静电纺丝时，采用2ml注射器吸入纺丝溶液，将注射器放置于微量注射泵推槽内，调节溶液的挤出速度为0. 001-0. lml/min，控制喷丝电压为5-30KV，喷嘴为直径0. I-Imm的金属针头，采用铝箔作为收集版，且收集距离为5-30cm，并保持环境温度在10-40°C，环境相对湿度在5-40%。
13.如权利要求1-7任一所述的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂在制备用于高血脂症治疗的口服药中的用途。
全文摘要
本发明涉及降血脂药物领域的静电纺丝纤维膜制剂及其制备。本发明的装载他汀类药物的静电纺丝纤维膜制剂包括静电纺丝纤维膜，静电纺丝纤维膜由他汀类药物、聚合物和药物口服制剂可接受的表面活性剂组成，他汀类药物以无定型的状态均匀分散于纤维膜中。作为降血脂药物的静电纺丝纤维膜制剂，其所含的他汀类药物由聚合物和表面活性剂均匀分散。由于静电纺丝纤维孔隙率高，比表面积大，能显著提高他汀类药物的溶出速率，增加其表观水溶解性，改善口服后的生物利用度。同时，具有不同精细结构的静电纺丝纤维，对以无定型分散其中的他汀类药物，形成特定的空间阻力，从而能有效地降低他汀类药物的重新聚集和结晶析出，形成新型的他汀类药物的口服制剂。
文档编号A61K9/48GK102670483SQ20121014246
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月9日 优先权日2012年5月9日
发明者崔文国, 常江, 徐宇虹, 章丽辉 申请人:上海交通大学