载药生物高分子复合纳米纤维膜及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及高分子纳米纤维膜领域。更具体地说，本发明涉及一种载药生物高分子复合纳米纤维膜及其制备方法。
【背景技术】
[0002]在当代医学中，感染仍是影响创口愈合的一个重要原因，可明显降低手术和外伤后生存率。足疗程和有效的抗生素治疗是控制感染的关键因素。静电纺丝纤维膜由于具有多孔性的特点，可以给创口提供良好的空气交换，并且可以吸收创口的渗出物，使用亲水材料制备的静电纺丝纤维膜具有良好的生物相容性，是目前一种先进的创口敷料。
[0003]海藻酸是一类由褐藻提取的多糖，海藻酸盐具有良好的生物相容性、低毒性和相对低廉的价格，但它的降解速率很慢，而它的醛基化产物具有较强的降解能力，改善了海藻酸盐的降解性能，并且低毒性，被广泛地应用于药物释放体系和组织工程领域。
[0004]明胶，为动物的皮、骨、软骨、韧带、肌膜等含有的胶原蛋白，经部分水解后得到的高分子多肽的高聚化合物，具有许多优良的功能特性，包括凝胶性、持水性、成膜性等，是非常重要的天然生物高分子材料，已被广泛应用于食品、医药及化工产业。
[0005]目前，利用明胶制备能持续释放抗生素的亲水性静电纺丝纤维膜目前仍是一个挑战，包括以下几个技术难题:1、如何在水相溶液中制备出具有稳定纤维结构的亲水纺丝膜，并且能够在使用过程中保持纺丝膜的形态;2、在伤口感染的情况下，如何调节抗生素的有效和持续释放;尤其对于海藻酸及明胶这样的天然高分子材料，其切实可行的简单生产操作手段及后处理手段仍未很好的解决。
【发明内容】
[0006]本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0007]本发明还有一个目的是提供一种高效、实用、安全的可生物降解及可生物吸收的、具有良好生物相容性，能在水相溶液中维持纤维结构相对稳定的载药生物高分子纳米纤维膜。
[0008]本发明还有一个目的是提供一种简单、经济的制备载药生物高分子纳米纤维膜的方法，本发明不采用特殊的交联剂，仅依靠高浓度乙醇酸碱交联法便制备出在水相溶液中具有相对稳定纤维结构的亲水纺丝膜，得到的载药复合纳米纤维膜能够在使用过程中保持其相对稳定性而不至于降解过快，可以在伤口愈合期内维持较稳定的纤维结构，从而保持纺丝膜的形态从而承载药物供其持续释放。
[0009]本发明还有一个目的是通过搭配水溶性和脂溶性抗生素作为待载药物以满足大面积伤口对药物持续释放的需要。
[0010]本发明还有一个目的是提供一种载药生物高分子纳米纤维膜在体内外创口敷料材料上的应用。
[0011]为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤:
[0012]步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.01-0.45:1组成，所述待载药物的质量浓度为2%-8%，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为5%-40%，所述酸性混合溶液的pH为2-4，采用甲酸或乙酸调节pH;
[0013]步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维素膜；
[0014]步骤三、将复合高分子纳米纤维素膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联至少2次，所述碱性乙醇溶液中乙醇的体积分数为80 %~99%,所述碱性乙醇溶液的pH为8-10;
[0015]步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维素膜用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤多次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜。
[0016]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为10%-30%，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.10-0.30:1，所述待载药物的质量浓度为3%-6%。
[0017]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述待载药物为庆大霉素和环丙沙星以质量比为1:0.1-9组成。
[0018]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述中性乙醇溶液的体积分数最小值不低于60%。
[0019]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，步骤三中的交联具体是指:将复合高分子纳米纤维素膜置于体积分数为95%、pH为9-10的碱性乙醇溶液中第一次浸泡，再置于体积分数为90%、pH为9-10的碱性乙醇溶液中第二次浸泡，两次浸泡所用的时间分别为8-16h，浸泡温度为25-50 0C。
[0020]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述步骤四中使用中性乙醇溶液洗涤多次为2-6次，中性乙醇溶液每次洗涤用的体积为待洗交联后复合高分子纳米纤维素膜体积的4-7倍，中性乙醇溶液的体积分数为80%。
[0021]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述干燥为真空干燥，真空度为-0.02MPa，干燥温度为25-45 °C，干燥时间为4_8h。
[0022]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述静电纺丝的工艺参数为:给料装置温度为25-70°C、给料速率为50-200ul/min，给料装置和收集装置间距为10-20cm，环境温度为20-50°C，环境空气流速为0-6.5m3/h，纺丝电压为10-30kV。
[0023]优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述载药生物高分子复合纳米纤维膜的厚度为10-200μπι，直径为50-1500nm，重均分子量为5-30万。
[0024]本发明还公开了一种由上述任一方法制备的载药生物高分子复合纳米纤维膜。
[0025]本发明至少包括以下有益效果:
[0026](I)本发明提供了一种高效、实用、安全的可生物降解及可生物吸收的、具有良好生物相容性的载药生物高分子纳米纤维膜，同时提供了一种简单、经济的制备可在水相溶液中保持一定稳定性的载药高分子复合纳米纤维膜的方法，通过本发明采用高浓度乙醇酸碱交联制备得到的载药生物高分子纳米纤维膜可以调控内部载药量和释放速度，从而控制创口愈合过程中抗生素的浓度，以满足不同感染状态下的具体需求；
[0027](2)本发明的纤维材料为亲水性材料，在伤口愈合过程中可提供一个湿润的环境，有利于伤口愈合；
[0028](3)本发明将静电纺丝工艺学、细胞生物学、药理学等相结合，提供了一种外伤治疗材料，同时也是纳米生物技术的具体体现；
[0029](4)庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素，具有亲水性，庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合，阻断细菌蛋白质合成，主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的感染;环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，为脂溶性抗生素，具有广谱抗菌活性，杀菌效果好，由于两种抗生素的溶解度不同，庆大霉素在生理状态下溶解度是100mg/mL，而环丙沙星溶解度只有lyg/mL，在实际使用时庆大霉素快速释放，而环丙沙星缓慢持久的释放，因而抗菌效果可以覆盖伤