4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其结构如下所示：R1～R10、R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；其前提条件是：R1～R17不同时为氢。该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。X为H或或
【专利说明】4, 5- 二芳基-1 ’ 3-砸唑类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
[0003]Combretastatin A_4 (CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为C?)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸酯盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。(相关报道参见:Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H.CurrentMedicinal Chemistry, 2003，10，1697; Tron G.C., et al.Journal of MedicinalChemistry, 2006，49(11)，3033)
4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物；所制备的化合物在细胞水平体外抗肿瘤活性测试和动物体内抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
[0005]本发明涉及定义如下的通式I的衍生物:
【权利要求】
1.4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于:为通式I的衍生物，
2.根据权利要求1所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于:通式I的衍生物中，
X 为
3.根据权利要求2所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于:通式I的衍生物中，
4.根据权利要求3所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于:通式I的衍生物中，
5.根据权利要求1或2或3或4所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于=R15~R17各自独立地为氢、氯原子、甲氧基、硝基、甲基； 其iu提条件是: R1~R17不同时为氢。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于=R11~R14各自独立地为氢、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氟原子、氯原子、溴原子； 其iu提条件是: R1~R17不同时为氢。
7.根据权利要求1~6中任何一项所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于: 该类化合物还包括4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物形成的在药学上可接受的盐及其水合物。
8.根据权利要求7所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物，其特征在于: 所形成的在药学上可接受的无毒盐为该化合物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为O~16中的任意实数。
9.根据权利要求8所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物其特征在于:其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
10.一种如权利要求1所述的4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物的制备方法，其特征在于:2_芳甲基-4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物的制备方法如下: 将2-溴-1，2- 二芳基乙酮与2-芳基硒代乙酰胺加入乙醇中，回流I h ;将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除有机溶剂，经柱层析分离纯化得到2-芳甲基-4，5- 二芳基-1，3-硒唑化合物； 2-芳甲酰基_4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物的制备方法如下: 将2-芳甲基-4，5-二芳基-1，3-硒唑化合物溶于乙腈，加入过氧叔丁醇，回流12 h ；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，用柱层析分离纯化得到2-芳甲酰基-4，5- 二芳基-1，3-硒唑化合物； 4,5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物的制备方法如下:` 将2-芳甲酰基-4，5- 二芳基-1，3-硒唑化合物与NaOH加入甲醇中，回流反应10个小时；反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离纯化得到4，5- 二芳基-1，3-硒唑化合物。
11.根据权利要求10所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物的制备方法，其特征在于: R1~R17中含有氨基的4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物可由相应的R1~R17中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为硫酸亚铁/氨水体系； R1~R17中含有烷基氨基的4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物可由相应的R1~R17中含有氨基的化合物经烷基化反应制备，烷化剂为烷基卤代物； R1~R17中含有酰基氨基的4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物可由相应的R1~R17中含有氨基的化合物经酰基化反应制备，酰化剂为酸酐或酰氯； R1~R17中含有羟基的4，5- 二芳基-1，3-硒唑类化合物可由相应的R1~R17中含有苄氧基的化合物经去苄基化反应制备，去苄基化反应试剂为三氯化铝。
12.权利要求1~6中任何一项所述的4，5-二芳基-1，3-硒唑类化合物或权利要求7所述的可药用的盐及其水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK103483291SQ201210195201
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年6月14日 优先权日:2012年6月14日
【发明者】张为革, 杨福山, 吴英良, 沈杞容, 孙俊, 齐欢, 程增进, 边圣杰 申请人:沈阳药科大学