专利名称：一种喷雾干燥法制备的丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物，具体涉及一种喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术：
L-谷氨酰胺(L-Glutamine，Gln)是一种体内必需的氨基酸，也是人体内含量最多的氨基酸，在蛋白质、核酸合成中具有重要作用。Gln在血浆中的含量高达O. 8^0. 9毫摩尔/升，约占游离氨基酸总量的20%。Gln是肠粘膜上皮细胞、肾小管上皮细胞和免疫活性细胞等代谢活跃细胞的能量来源；被认为是机体的氮源运载工具，在体内各组织间转运氮源，发挥清除氨等有毒物质等重要功能。 丙氨酰谷氨酰胺在体内经二肽酶作用迅速分解释放出L-谷氨酰胺，供给机体物质合成或能量消耗使用，其生物利用度高，没有积累作用。注射用丙氨酰谷氨酰胺为丙氨酰谷氨酰胺的无菌冻干粉末，为白色或类白色无菌粉末，是一种肠外营养药，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺。丙氨酰谷氨酰胺由德国费森尤斯公司研制，1999年进口到中国，又称丙谷二肽。丙氨酰谷氨酰胺在输注前，一般是与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液按O. 2g/ml进行溶解并称为一体积，然后与载体溶液一起输注。I体积丙氨酰谷氨酰胺应与至少5体积的载体溶液混合(例如20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺应加入至少500ml载体溶液)。剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。为肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量为2g/kg体重，通过丙氨酰谷氨酰胺供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过丙氨酰谷氨酰胺供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。目前，国内关于注射用丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸注射液的配伍应用都是由用药单位分别从不同的生产厂家采购，临床应用时配伍到一起，这样由于生产厂家的不同造成药品质量的差异很大，配伍应用严重影响了最终的药品质量，进一步影响了患者的治疗。专利文献CN201223558Y公开了一种盛装氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液的双室输液袋，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，长时间放置不稳定，会产生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加复方氨基酸注射液致肝损伤，这也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸组合的广泛应用。为了克服现有技术中丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸组合存在的难以解决的技术问题，本发明人提出了一种新的丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物及其应用包装。
发明内容
本发明的目的之一，提供了一种新的丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物，包含喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液。本发明的目的之一，提供了一种喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液的组合应用包装，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液。进一步地，该组合包装中还可包含注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末、注射用水和复方氨基酸注射液，这样就避免了一起配伍应用时由生产的质量差异造成的质量影响，大大提高了患者应用的安全性，同时对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。
本发明提供的组合应用包装，用法为先将注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末先用注射用水完全溶解，再加上复方氨基酸注射液混合均匀，静脉滴注即可。本发明提供一种含丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物，其中丙氨酰谷氨酰胺为喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末，而复方氨基酸为可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液。作为本发明一优选实施方案，本发明的包装规格为注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末10_20g，注射用水，复方氨基酸注射液50-1000ml。本发明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺为白色或类白色的无菌粉末。其制备方法为(I)在万级洁净区配料室内，将丙氨酰谷氨酰胺加注射用水溶解，配成约20%的溶液，加入配液量约O. 3% (w/v)的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，粗滤脱炭，再经O. 22μ m微孔滤膜精滤，滤液喷雾干燥，得丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。(2)在百级洁净区，控制相对湿度低于约45%，用自动分装机进行无菌分装，加塞，轧盖。本发明提供的注射用水为按注射剂生产工艺制得的灭菌注射用水。其制备方法为取新鲜的注射用水灌装，封口，灭菌，即得。本发明提供的复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸配制而成的灭菌水溶液，具体组分包括酪氨酸O. 11-0. 35g，丙氨酸I. 88-6. 20g,亮氨酸3. 79-12. 50g,脯氨酸I. 0-3. 3g，异亮氨酸I. 7-5. 6g，甘氨酸3. 24-10. 70g,苯丙氨酸2. 83-9. 35g,色氨酸 O. 39-1. 30g,缬氨酸 I. 36-4. 50g,蛋氨酸 I. 06-3. 50g,门冬氨酸 I. 15-3. 80g,半胱氨酸O. 44-1. OOg,谷氨酸I. 97-6. 50g,精氨酸2. 63-7. 90g,组氨酸2_6g，盐酸赖氨酸3. 33-12. 40g,苏氨酸I. 97-6. 50g,丝氨酸O. 67-2. 20g,依地酸二钠O. 1-0. 2g，亚硫酸氢钠l_2g，山梨醇20-40g，注射用水1000ml。本发明所采用的复方氨基酸注射液的制备方法为( I)取约全量的约60%注射用水煮沸加入适量山梨醇使溶解，再加入约O. 15% (g/ml)活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。(2)稀配罐中滤入山梨醇液后随即通入氮气，同时再加入另外约全量40%的已经用O. 15 (g/ml)活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与山梨醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60°C时开始投料。(3)先将适量的混合均匀的依地酸二钠和亚硫酸氢钠的稳定剂分为二等份，将其中一份稳定剂投入合并液中，然后按上述配方顺序将各氨基酸逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50°C以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份稳定剂与胱氨酸。(4)用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值5. 8-6. 2，添加注射用水至全量，力口入O. 15% (g/ml)活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。( 5 )滤至可见异物合格后，灌装，封口，灭菌，即得。本发明的目的是提供一种制备复方氨基酸注射液的方法，步骤为将上述各种氨基酸顺序加入，溶解，调节PH值，碳吸附，灌装，封口，灭菌。本发明的目的是提供一种喷雾干燥法制备注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末的方法，步骤为将丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脱碳，精滤，喷雾干燥，无菌分装，加塞，轧
至JHL ο本发明还提供了一种喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液的组合应用包装在制备治疗氨基酸类营养补充药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合的作用。现有技术中丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸组合已经广泛应用，但是两者几乎都是以液体形式存在，特别是丙氨酰谷氨酰胺的注射液在贮藏期间的更容易产生分解，因此再混合使用后，产生难以预料的副作用。更为严重地，周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加复方氨基酸注射液致肝损伤，通过发明人的长期研究，产生肝损的根本原因也是由于丙氨酰谷氨酰胺的注射液和复方氨基酸的注射液的质量发生变化而导致。本发明的药物组合物，使用时先将注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末用注射用水溶解，再与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液混合，静脉滴注。因此，由于部分氨基酸的溶解性较差，复方氨基酸注射液不适应制成无菌粉针，发明人产生了将更容易发生降解的丙氨酰谷氨酰胺注射液制成无菌粉末单独保藏，通过下文的比较试验证明了本发明的产品具有预料不到的降低肝损的副作用。申请人:在其优先权文件201110267409. 6中披露了使一种冻干法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液的组合应用包装，在后续的研究中，申请人发现使用喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液的组合应用包装具有更好的稳定性和疗效，实验推测的原因是喷雾干燥法需要的时间短，活性成分在液态下存在的时间短，大大有利于稳定性的提高，而且喷雾干燥法制备过程简单，需要的时间短，节约了成本；喷雾干燥法制备的无菌粉末粒径较大，流动性好，更容易分装；同时喷雾干燥法制备的样品溶解快，疗效起效快。本发明益处( I)本发明的组合应用包装大大方便了临床用药的需要。(2)本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。(3)本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度。(4)本发明的组合具有显著地降低肝损伤的益处。
具体实施方式
实施例I组合包装药物的制备组合注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末10g，注射用水50ml和复方氨基酸注射液250ml制备过程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备(I)在万级洁净区配料室内，将IOOOg丙氨酰谷氨酰胺加注射用水5000ml溶解，配成约20%的溶液，加入15g的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，粗滤脱炭，再经O. 22 μ m微孔滤膜精滤，滤液喷雾干燥，得丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。(2)百级洁净区，在百级条件下，控制相对湿度低于45%，用自动分装机进行无菌分 装，IOg/瓶，加塞，轧盖。2、注射用水的制备取新鲜的注射用水灌装，IOml/支，封口，121°C热压灭菌20分钟，即得。3、复方氨基酸注射液的制备(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇2000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。(2)稀配罐中滤入山梨醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L经用60g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与山梨醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60°C时开始投料。(3)先将混合均匀的依地酸二钠IOg和亚硫酸氢钠200g —分为二份，将其中一份投入合并液中，然后按顺序将酪氨酸O. I lg，丙氨酸I. 88g，亮氨酸3. 79g，脯氨酸I. Og,异亮氨酸I. 7g，甘氨酸3. 24g，苯丙氨酸2. 83g，色氨酸O. 39g，缬氨酸I. 36g，蛋氨酸I. 06g,门冬氨酸I. 15g，半胱氨酸O. 44g，谷氨酸I. 97g，精氨酸2. 63g，组氨酸2g，盐酸赖氨酸3. 33g，苏氨酸I. 97g，丝氨酸O. 67g，逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份稳定剂与胱氨酸。(4)用10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值6. 0，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。(5)滤至可见异物合格后，灌装，250ml/瓶，封口，121°C热压灭菌20分钟，即得。实施例2组合包装药物的制备组合注射用丙氨酰谷氨酰胺粉末20g，注射用水IOOml和复方氨基酸注射液500ml制备过程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备(I)在万级洁净区配料室内，将2000g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水10000ml溶解，配成约20%的溶液，加入30g的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，粗滤脱炭，再经O. 22μπι微
孔滤膜精滤，滤液喷雾干燥，得丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。(2)百级洁净区，在百级条件下，控制相对湿度低于45%，用自动分装机进行无菌分装，20g/瓶，加塞，轧盖。2、注射用水的制备取新鲜的注射用水灌装，20ml/支，封口，121°C热压灭菌20分钟，即得。
3、复方氨基酸注射液的制备(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇4000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。(2)稀配罐中滤入山梨醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L经用60g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与山梨醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60°C时开始投料。(3)先将混合均匀的依地酸二钠20g和亚硫酸氢钠IOOg —分为二份，将其中一份投入合并液中，然后按顺序将酪氨酸O. 35g，丙氨酸6. 20g,亮氨酸12. 50g,脯氨酸3. 3g，异亮氨酸5. 6g,甘氨酸10. 70g,苯丙氨酸9. 35g,色氨酸I. 30g,缴氨酸4. 50g,蛋氨酸3. 50g, 门冬氨酸3. 80g,半胱氨酸I. OOg,谷氨酸6. 50g,精氨酸7. 90g,组氨酸6g，盐酸赖氨酸12. 40g,苏氨酸6. 50g,丝氨酸2. 20g,逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份稳定剂与胱氨酸。(4)用10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值6. 1，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。(5)滤至可见异物合格后，灌装，500ml/瓶，封口，121°C热压灭菌20分钟，即得。实验例3稳定性试验按201110267409. 6实施例I制备样品一批，和本发明实施例I制备样品进行比较，在高温40°C，相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表I。表I稳定性和溶解速度测定结果
时间样品性状溶解速度总杂质(％) 含量( )
7T. 201110267409. 6 白色结晶性粉末122s1 5299 9
_实施例I_白色结晶性粉末_45s_^40_99.8
~~ 201110267409. 6 白色结晶性粉末126s( 5399 j
_实施例I白色结晶性粉末44s_0^40_99.8
~~ 201110267409. 6 白色结晶性粉末133sθ7 991
_实施例I白色结晶性粉末48s_(^41_99.6
~~ 201110267409. 6 白色结晶性粉末150s07^899Λ
_实施例I_白色结晶性粉末47s_^43_99.5
~ 201110267409. 6 白色结晶性粉末 174s θΓ 6 99^4 6 η__实施例I__白色结晶性粉末__51s__^47__99. 3由表I可知，201110267409. 6实施例I制备的样品，溶解速度显著很慢，加速6月时有关物质升高；而本发明实施例I制备的样品溶解速度很快，加速6个月后有关物质变化较小。充分说明了本发明在提高稳定性和溶解速度方面的优越性。实验例4临床用药试验对30例入院使用丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物的患者进行调查，一组为使用丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方氨基酸注射液(与本发明的实施例I的产品等浓度的市售产品，山东鲁抗辰欣药业有限公司生产，批号20110701) 10例(简称组合1)，一组为使用注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液(本发明实施例I的产品)10例(简称组合2)。一组使用来自201110267409. 6实施例I的产品(组合3)。三组使用的组合物药品均为同一批号，使用时间为生产日期后6个月。使用疗程为3天，使用前后分别对三组患者肝功能进行检查，10例患者平均检查结果如下表2肝功能检查结果
权利要求
1.一种含丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物，其特征在于丙氨酰谷氨酰胺为喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末、复方氨基酸为可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于其中还可以包含注射用水，其中，包装规格为注射用丙氨酰谷氨酰胺10-20g，注射用水，复方氨基酸注射液50-1000ml。
3.一种制备复方氨基酸注射液的方法，其特征在于步骤为将各种氨基酸按一定顺序加入，溶解，调节PH值，碳吸附，灌装，封口，灭菌。
4.一种喷雾干燥法制备注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末的方法，其特征在于步骤为将丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脱碳，精滤，喷雾干燥，无菌分装，加塞，轧盖。
5.根据I所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可以为组合应用包装。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备治疗氨基酸类营养补充药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合的作用。
7.根据权利要求I所述的药物组合物，使用时先将注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末用注射用水溶解，再与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液混合，静脉滴注。
全文摘要
本发明涉及一种喷雾干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末和复方氨基酸注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末、注射用水和复方氨基酸注射液。本发明的组合应用包装大大方便了临床用药的需要；对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本；本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度；本发明的组合具有显著地降低肝损伤的益处。
文档编号A61K9/14GK102698248SQ20121020806
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者陶灵刚 申请人:海南灵康制药有限公司