达比加群酯咖啡酸盐及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种通式如下的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物：结构如（I）所示；其中，n为1、2或3。本发明还提供了达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法，以及在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。
【专利说明】达比加群酯咖啡酸盐及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种达比加群酯的酸加成盐，具体涉及一种达比加群酯咖啡酸盐及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]达比加群(Dabigatran)是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”(Direct Thrombin Inhibitors, DTI)。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”(warfarin),成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。
[0003]“达比加群”以其前驱药“达比加群酯”(dabigatran etexilate)的形态经口服进入人体。“达比加群酯”由德国Boehringer Ingelheim研发，于2008年在欧洲上市,商品名为“Pradaxa”，加拿大的商品名为“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品则名为“百达生”，而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其以“Pradaxa”为商品名上市销售。美国食品药品管理局(FDA)于2010年9月20日批准将达比加群酯(一种口服直接凝血酶抑制剂)用于非瓣膜性心房纤颤患者(AF)，以降低其发生卒中和全身性血管栓塞的风险。
[0004]达比加群酯(DABIGATRAN ETEXILATE)是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其分子结构式如下:
【权利要求】
1.一种通式如下的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物:
2.权利要求1所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，每分子所述达比加群酯咖啡酸盐的水合物中含有0.5^10分子的水。
3.权利要求1所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，每分子所述达比加群酯咖啡酸盐的水合物中含有0.5^2分子的水。
4.权利要求1至3中任一项所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，所述溶剂化物为乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物和乙醚溶剂化物中的一种或多种。
5.权利要求1至3中任一项所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征在于，在所述水合物中，达比加群酯咖啡酸盐占95 wt%以上。
6.权利要求1至3中任一项所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法，其特征在于，该方法包括:将达比加群酯和咖啡酸盐在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经过滤、洗涤、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述达比加群酯咖啡酸盐、其水合物或溶剂化物；所述达比加群酯与所述咖啡酸的摩尔比为98%。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述混合成盐在(TC至水或第一有机溶剂的回流温度下进行，在(0~30°C下进行；所述达比加群酯与所述咖啡酸的摩尔比为3:1~1:3 ；所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同，选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。
8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物以及药学上可接受的辅料；所述药物组合物中，达比加群酯咖啡酸盐与所述药学上可接受的辅料的重量比为1:1~5。
9.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂；所述药物组合物中，达比加群酯咖啡酸盐与所述药学上可接受的辅料的重量比为1:1~2。
10.权利要求1至3任一项所述的达比加群酯咖啡酸盐、其水合物和/或溶剂化物在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用，特别是在用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
【文档编号】A61P7/02GK103509004SQ201210215168
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月27日 优先权日:2012年6月27日
【发明者】许辉 申请人:天津拓飞生物科技有限公司