γ-和δ-生育酚及其衍生物作为新型辐射防护剂的医药用途
【专利摘要】本发明公开了一种γ-和δ-生育酚及其衍生物作为新型辐射防护剂的医药用途。本发明涉及具有抗辐射损伤活性的通式I所示化合物、其异构体，及含有他们的药物组合物在减轻放射或/和化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液白细胞水平和/或抗辐射损伤，或肿瘤辅助治疗等中的应用，或作为用于研究放射损伤的工具药的应用。
【专利说明】Y-和S-生育酚及其衍生物作为新型辐射防护剂的医药用途
【技术领域】:
[0001]本发明涉及具有抗放活性如通式I所示的Y-和δ-生育酚、其衍生物、其异构体、其可能的立体异构体，及含有他们的药物组合物在减轻放射或/和化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液白细胞水平和/或抗辐射损伤，或肿瘤辅助治疗等中的应用，或作为用于研究放射损伤的工具药的应用。
技术背景:
[0002]辐射防护剂是可以减低辐射产生的生物效应的化合物(参考:Hall，Radiobiology for the Radiobiologist, Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.[1994])。通过辐射前和/或后给药，可使减低辐射诱导的动物致死率。辐射防护剂通过不同的机制产生作用(参考:Bump and Malaker (eds.), Radioprotectors:Chemical,Biological, and Clinical Perspectives, CRC Press, Washington, D.C.[1997]),其中包括其抗氧化性能(Weiss and Landauer, Ann.NY Acad.Sc1., 899:44-60 [2000])、雌激素活性(Miernicki et al., Soc.Neurosc1.Abstr.,16:1054 [1990] ；and Patt et al., Amer.J.Physiol.,159:269-280 [1949])，或在一些情况中，信号转导中的蛋白激酶抑制活性(Liuet al., Oncogene,19:571-579[2000])。
[0003]多种具有抗氧化作用的化合明被证明具有射防护效应，从剧毒的氨巯基类化合物到维生素类抗氧化剂。然而，这些化合物大多数具有不同程度的副作用。举例来说，氨巯基类辐射防护剂，如阿米福汀对哺乳动物有毒副作用，必须在医院环境下给药(U.S.Pat.N0.5,994,409)。这些副作用包括恶心,呕吐,低血压,低血韩和嗜睡等(Bienvenu et al.,Adv.Exp.Med.Biol., 264 :291-300 [1990])。阿米福汀的作用机制是清除自由基(Murray,in Bump and Malaker, supra)。
[0004]维生素E包括生育酌.(Tocopherol)和生育三稀酌.(Tocotrienol),安全性好,作为食物添加剂或营养补充剂广泛应用。最近报道Y-生育三稀酚(Ghosh SP, et al.1nt JRadiat Biol.85:598-606[2009], Kulkarni S et al.Radiat Res.17:738-47[2010])和δ-生育三稀酚(Li XH, et al.Haematologica95:1996-2004.[2010])具有较强的辐射防护作用。生育酚自身辐射抗放活性较弱，报道α-生育酚琥珀酸酯(Singh VK, et al.1ntImmunopharmacol.9: 1423-1430[2009])则有较强的福射防护作用。然而，在照射小鼠模型上，这3个化合物产生辐射防护作用的给药剂量均较大。
【发明内容】
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[0005]本发明的目的在于寻找和发现可用于具有预防或治疗辐射损伤效果、毒副作用低的药物。
[0006]在本发明人进行新型抗辐射损伤药物的研究中发现，式I所示的化合物预防和治疗放射性损伤的作用。进一步的研究表明，式I所示的化合物抗放射性损伤作用强，给药剂量小，且毒副作用较低。本发明就是基于这一发现得以完成。
[0007]本发明的第一方面涉及通式I所示的化合物、其异构体在制备可用于改善造血功能、升高血液白细胞水平和抗辐射损伤，或肿瘤辅助治疗的药物中用途，或作为用于研究辐射损伤机制的工具药的应用，
[0008]
【权利要求】
1.一种治疗或预防哺乳动物辐射损伤和化疗药物损伤的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的Y-和S-生育酚及其衍生物。
2.权利要求1的方法，其中所述辐射包括电离辐射和非电离辐射，其中电离辐射包括α辐射，β射线，Y射线，X射线，中子或其混合物。
3.权利要求2的方法，其中所述辐射包括下列情况:急性致死剂量的电离辐射、急性亚致死剂量的电离辐射、慢性低剂量的电离辐射、急性致死剂量的非电离辐射、急性亚致死剂量的非电离辐射和慢性低剂量的非电离辐射。
4.权利要求1的方法，其中所述辐射损伤包括急性或慢性辐射引起的哺乳动物死亡。
5.权利要求4的方法，辐射引起的哺乳动物死亡是由电离辐射造成的组织损伤引起的。
6.权利要求1的方法，其中所述辐射损伤包括急性或慢性辐射引起的哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少。
7.权利要求1的方法，其中所述化疗药物指作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的抗肿瘤药物。
8.权利要求1的方法，其中所述化疗药物损伤指化疗药物引起的哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少。
9.权利要求1的方法，其中Y-和δ-生育酚及其衍生物为下式的化合物:
10.如权利要求1的方法，其中，所述的化合物为Y-和δ-生育酚的琥珀酸酯。
11.如权利要求1的方法，其中，所述的化合物为Y-和S-生育酚的马来酸酯。
12.权利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物与一种或多种药剂学上可接受的媒介载体，辅剂，助剂，或稀释剂混合。
13.权利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物可采取下列给药方式:皮下注射，肌肉注射，静脉注射，口服，直肠给药，阴道给药，鼻腔给药，透皮给药，结膜下给药，眼球内给药，眼眶给药，眼球后给药，视网膜给药，脉络膜给药，鞘内注射。
14.权利要求1的方法，其中所述Y-和S-生育酚及其衍生物可采取溶液，乳剂，微乳剂，亚微乳剂，纳米颗粒，片剂，胶囊，丸剂，吸入剂、含片、凝胶剂，粉剂，栓剂，悬浮液，乳膏剂，胶冻剂，喷雾剂或食品添加剂的形式给予实验体。
15.权利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物在暴露于辐射前两周内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后两周内连续给药。
16.权利要求19的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物在暴露于辐射前3天内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后3天内连续给药。
17.权利要求21的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物在暴露于辐射前24小时和/或暴露于福射后2小时内给药。
18.权利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物与已知辐射防护剂联合应用或先后应用。
19.权利要求18的方法， 其中已知辐射防护剂包括尼尔雌醇、雌三醇、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬 细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素11 (IL-1l)、干细胞因子(SCF)、白细胞介素12 (IL-12)、白细胞介素I (IL-1)、白细胞介素3 (IL-3)、白细胞介素8 (IL-8)、FLT3-配基、CBLB502、WR2721。
【文档编号】A61K31/355GK103520151SQ201210232249
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2012年7月6日
【发明者】从玉文, 余祖胤, 杨日芳, 丛悦, 柳晓兰, 善亚君, 张刘珍 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所