环肽lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途
【专利摘要】本发明涉及通式I所示的具有LHRH受体拮抗活性的环肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌及其他与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。
【专利说明】环肽LHRH拮抗剂衍生物及其药物用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有促黄体素释放激素(LHRH)受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌留类激素作用的环肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌及其他与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。
【背景技术】
[0002]LHRH又称GnRH (促性激素释放激素)，其主要生理学功能是调节体内的性激素水平。体内的LHRH主要是由下丘脑(Hypothalamus)神经元细胞合成分泌，以大约一小时一次的脉冲频率向垂体(Pituitary)门静脉(Portal veins)释放,通过与垂体上特异的LHRH受体结合，促使垂体向血液循环中分泌黄体生成激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)两种促性腺激素。LH和FSH随血液循环到达雄性性腺体睾丸(Testis)发挥促精子生成(Spermatogenesis)作用和促睾酮(Testosterone, T)合成作用；或到达雌性性腺体卵巢(Ovary)发挥促卵泡生成作用(Folliculogenesis)和促雌激素(Estrone, E)及孕酮(Progesterone, P)合成作用。最后，留体性激素T,E和P再向下丘脑和垂体进行反馈。因此可见，LHRH在下丘脑调节体内性激素水平的生理功能中起着关键作用。
[0003]LHRH由十个氨基酸残基组成，C 一端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下:
[0004]p-Glu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
[0005]LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。
[0006]目前所发展的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处。与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。据我们所知，目前上市的LHRH拮抗剂药物都是非口服途径给药。与线性肽相比，环肽具有更好的酶稳定性，而且有些环肽因为亲脂性增强，还可以增强口服吸收能力，因此，本发明的目的就是将线性LHRH十肽拮抗剂衍生物转化为环肽，希望在保持原有活性的同时，提高其酶稳定性和透膜吸收能力，从而得到新型的甚至可口服的LHRH拮抗剂药物。
【发明内容】
[0007]本发明人经研究现已发现式I环肽衍生物
[0008]
【权利要求】
1.式i所示的化合物，或其立体异构体或无生理毒性的盐，
2.权利要求1的化合物，其选自以下的一项或多项:
(1)Xaa3 为 D-Pal ；
(2)Xaa4 为 Cys ；
(3)Xaa5 为 D-Aph(Hor)；
(4)Xaa6 为 D-Aph(Cbm)；
(5)Y 为 Cys-D-Ala 或 Pro-D-Cys。
3.权利要求1或2的化合物，其选自以下化合物:
4.药物组合物，其含有至少一种权利要求1一 3任一项的化合物，以及任选的可药用辅料、载体或赋形剂。
5.权利要求1一 3任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗性激素相关疾病或用于避孕的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述性激素相关疾病包括性激素相关癌症、青春期性早熟、前列腺增生、子宫内膜异位、月经不调(如闭经、功能失调性子宫出血或排卵障碍)或不孕症。
7.权利要求6的用途，其中所述性激素相关癌症包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌。
8.权利要求1一 3任一项的化合物在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌留类激素(例如雌激素、孕激素和/或睾酮)的药物中的用途。
9.权利要求1一 3任一项的化合物的制备方法，其特征在于: 以MBHA树脂为载体 ，Boc 一或Fmoc-保护策略，DCC/H0BT或B0P/DIEA为缩合试剂，HCl/ 二氧六环或哌啶/DMF为脱保护试剂，氨基酸缩合完成后，用I2脱除巯基上的Trt保护基，同时分子内的两个巯基氧化以二硫键成环，反应完成后以液体HF将环肽衍生物从MBHA树脂上切割下来。
【文档编号】A61P13/08GK103524599SQ201210231577
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月5日 优先权日:2012年7月5日
【发明者】刘克良, 周宁, 李改桃, 吕玉健, 冯思良, 周文霞, 张永祥, 程军平, 郄建坤, 梁远军, 许笑宇, 王晨宏, 孟庆斌, 韩寒, 徐亮, 蔡俐锋 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所