专利名称：S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一类s-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
羧甲司坦，化学名为S-(羧甲基)_L_半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine, CMC),于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床,为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧(reactive oxygen species, R0S)等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。CMC 口服吸收良好，起效快，服用4小时即可见明显疗效，用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disease, C0PD)是一种气流受限为特征，且气流受限不完全可逆，呈进行性发展的的慢性呼吸系统疾病。据世界卫生组织公布，COPD在全球疾病死亡原因当中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第四位。在全球范围内，受该病困扰的患者多达6亿，我国每年慢阻肺患者总人数可达2700万。目前，COPD主要是通过药物治疗改善患者症状，减少疾病的急性加重。2006年，日本学者Yasuda H开展随机双盲试验，结果显示COPD患者长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)可降低感冒的发病频率以及减缓CCffD急性加重(Yasuda H，Yamaya M, Sasaki T, et al. Carbocisteine reduces frequency of common colds andexacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J AmGeriatr Soc. 2006 ；54(2) :378-80.)。2007年日本学者Tatsumi K开展多中心平行随机的试验，入选142名CCffD患者，结果表明，CMC长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)对COPD急性发作具预防作用，St George ' s问卷等研究表明还可提高患者生活质量(TatsumiK, Fukuchi Y. Carbocisteine improves quality of life in patients with chronicobstructive pulmonary disease. J Am Geriatr Soc. 2007 ；55 (11) :1884-6. )。2008 年，钟南山等研究发现，长期大量(1500mg/d，12个月)服用羧甲司坦能较好预防慢阻肺的急性发作，每年每人急性发作率可减少24.5%。其疗效接近于国际标准的吸入皮质激素联合长效β激动剂或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受慢阻肺严重程度以及合并用 药的影响，较之国际标准的吸入治疗方法，治疗费用可减少85%。此研究结果表明，羧甲司坦对于慢阻肺的治疗有非常好的应用前景(Jin-Ping Zheng, Nan-Shan Zhong, etc.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonarydisease(PEACE Study) arandomized placebo-controlled study. Lancet,2008 ；371 2013-18)。羧甲司坦作为一种祛痰药物，在我国的生产和使用十分普遍，但羧甲司坦的结构中存在两个羧基，呈酸性，使得该药物对消化道有刺激作用，可引起胃部不适、恶心、呕吐、肠胃道出血等不良 反应。若长期服用该药易损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡甚至穿孔等严重副作用。药品说明书中明确注明“消化道溃疡活动期患者禁用”。因此，寻求安全有效的羧甲司坦替代物，对于COPD等疾病的治疗具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物。本发明的另一目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，特别是含有多个结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐的制备方法。本发明的进一目的是提供S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的一种S-(羧甲基)_半胱氨酸的药物化合物，如通式⑴所示
权利要求
1.一种如通式I所示的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，
2.根据权利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R为氨或精氨酸。
3.根据权利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R不包括赖氨酸。
4.根据权利要求I、2所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于该化合物为S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐一水化合物，结构如下
5.根据权利要求4所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于其右旋异构体，为S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其结构如下
6.根据权利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其特征在于其X射线的衍射图如图I所示。
7.根据权利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，其特征在于使S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，加入碱性化合物R，充分反应使固体溶清后，往反应液加入析晶溶剂使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物结晶。
8.权利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸药物化合物的制备方法，其特征在于将S-(羧甲基)-D-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，在20 60°C下，加入适量的氨水，搅拌使其充分反应，反应液溶清后，加入析晶溶剂，使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物。
9.根据权利要求7 8所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，其特征在于所述的析晶溶剂为含C为I 4的醇、含C为3 6的酮、含C为2 4的腈、含C为2 6的醚、含C为I 5的酰胺的一种或一种以上的组合。
10.根据权利要求9所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物的制备方法，其特征在于含C为I 4的醇选自乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2- 丁醇；含C为3 6的酮选自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2 4的腈为乙腈、丙腈；含C为2 6的醚选自二噁烷、四氢呋喃；含C为I 5的酰胺为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺。
11.药物组合物，包含权利要求I 5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物为有效成分以及可药用载体。
12.权利要求I 5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备祛痰药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备祛痰药物的应用，其中所述的药物化合物包含不带有结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐。
14.权利要求I 5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病药物的应用，其中所述的药物化合物包含不带有结晶水的S-(羧甲基)_半胱氨酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途，其结构式如下(I)，特别是在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。本发明所述化合物能显著降低COPD模型大鼠气道阻力，减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤。
文档编号A61P11/00GK102863364SQ201210234440
公开日2013年1月9日 申请日期2012年7月6日 优先权日2011年7月7日
发明者钟南山, 陈矛, 朱少璇, 郑劲平, 万平, 王玮, 莫红缨, 廖维, 胡海容, 余瑜, 傅祥麟, 冯金, 黄冰娥, 张琳 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂, 广州呼吸疾病研究所