专利名称：新的14-(n-取代的氨甲基)象牙烷衍生物，制备方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的、具有旋光性的顺式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物及其药物上可适用的盐类，它们的制备以及包含它们的药用组合物。
本发明的新化合物在治疗方法是有用的，它们主要是具有抗氧化(抑制类脂过氧化)和胆碱能作用(毒蕈碱-1兴奋剂)。因此，本发明也有关于含有这些新化合物作为活性组份的药用组合物。
已知有一些病理过程，其中有特别活泼的氧自由基的积累。自由基的形成导致不饱和脂肪酸的氧化(类脂过氧化)，而脂肪酸是生物膜的基本组成。这是一种不很清楚的细胞毁坏过程，它能改变生物分子或使之变性。细胞，器官或整个有机体的不同水平的功能都可能因此受到损伤。涉及的自由基的反应可能在引起局部性缺血损伤，诸如局部缺血性肠道疾病，心肌缺血，出血性休克，缺血性脑血管功能障碍以及实际局部缺血等疾病的病理中起着根本性的作用〔参见R.J.Konthuis等所著“Physiology of Oxygen Rad-icals”一书第17章，第217至249页(1986)〕。
由于它们的抑制类脂过氧化作用，抗氧化的化合物在局部缺血的缺氧条件下可以对自由基诱导的操作提供一种保护作用。因此，作为抗局部缺血或抗缺氧物质的抗氧化剂可以用于上述类型疾病的临床治疗。
自由基在中枢神经系统创伤性损害的发展中所起的作用，可被认为得到证实〔参见J.M.Braughler等，“Drugs of the Future”，124(2)tx 143gcf 152dmu (1989)〕。相似地，自由基反应在结缔组织疾病症状的发展中的部分作用以及它们在风湿性关节炎中主要的病因作为可被认为是已证明的事实〔可参见J.Lunec等人，“Cellular Antioxidant Defense Mechanisms”一书第33章，第143页至159页，(1988)〕。
已知有一些肝毒性化合物，它们对肝的伤害作用估计可能与病理的自由基反应有关。抗氧化性化合物可防止急性和慢性的肝部疾病〔参见J.Feher和A.Vereckei所著“Szabadgyok-reakciok Jelentosege az orvostudomanyban”(自由基反应在医药中的重要性)一书第99至第104页(1985)〕。自由基反应在一些缺血的临床病症，例如镰形细胞贫血或β-地中海贫血症的发展中所起的作用，也已基本上被证实。由于防护能力降低，在对新生或早产婴儿作氧气或光线疗法时，氧化性损伤的危险可能增加。在这类临床病症的治疗中应用某些抗氧剂是有益的。
毒蕈碱-1(M-1)型类胆碱能受体主要存在于大脑皮层，并且与记忆和学习过程有关。例如在早老性痴呆症(阿耳茨海默氏痴呆)的情况下，皮层胆碱能作用的丧失与记忆及学习障碍是紧密相连系的，M-1型受体可能是治疗手段的主要目标，目的是作为选择性兴奋剂化合物作用在M-1胆碱能受体上，使受损伤的胆碱能功能得到恢复。
已经认识到，本发明的象牙烷衍生物能产生有意义的抗氧化(抑制类脂过氧化)和胆碱能作用(毒蕈碱-1兴奋剂)。
本发明是关于具有式(Ⅰ)的新的具有旋光性的顺式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物
其中R1代表氢，C1-6烷基或C1-6链烯基;
R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或者羟基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起，代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;并且n为2或3以及它们的药学上适用的盐类和含有这些化合物的药用组合物。此外，本发明还涉及制备这些新化合物的方法。
当R1和R2与它们所连接的氮原子一起，代表一个饱和的含氮五至七元杂环时，所说的氮原子可被C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基-C1-6烷基，二苯甲基或对羟基苯基所取代。
用J.N.Braughler等提出的方法〔参见J.Biol.Chem.262(22)，第10438至10440页(1987)〕，以大白鼠脑组织匀浆研究了式(Ⅰ)化合物的抗氧化作用。
大白鼠脑组织匀浆中Fe2+诱导的类脂的过氧化作用将体重量约为200至250克的Wistar大白鼠断头处死，并把它们的整个脑子匀化在9体积的Krebs-Ringer缓冲液中，后者含有15mM HEPES(pH值7.4)，140mM NaCl，3.6mM KCl，1.5mM CaCl2，0.7mM MgCl21.4mM KH2PO4和10mM葡萄糖。然后，测定溶液的蛋白质含量并把它调节到10毫克/毫升。
在冰冷却下在5微升至200微升体积的上述匀浆中加入抑制剂，然后将上面得到的混合物于37℃保温20分钟。通过加入5微升8mM的Fe(NH4)2(SO4)2溶液来诱发Fe2+诱导的类脂过氧化过程。在保温期之后通过加入1毫升含有0.8M HCl和12.5%三氯醋酸的终止溶液使反应终止，然后于4℃在一台Janetzky K-70设备中用200×g的转速离心10分钟。
向0.5毫升上清液中加入1毫升1%的硫代巴比妥酸溶液后，把试样置于100℃的水浴中20分钟。然后用丙二醛双(二乙缩醛)作标准，在一台HITACHI 150-20分光光度计上，在535nm波长处测定展开的颜色的强度。
蕈毒--兴奋剂受体结合试验将雄性Hannover-Wistar大白鼠断头处死，并把大脑皮质迅速切成碎片。用一台马达驱动的聚四氟乙烯/玻璃Potter匀化器把上述组织在100体积冰冷的缓冲液(K/Na磷酸盐，10mM，pH7.4)中分散均匀，在0℃，1000g转速下离心10分钟，上清液准备用于受体试验。
受体结合试验是用塑料试管，在最终体积为1毫升含有970微升膜悬浮液(约含1.2毫克膜蛋白)、10微升含有适当浓度试验化合物的DMSO溶液和20微升放射配体的相同缓冲液中进行的。非特异性结合限定在1μM阿托品存在下进行。反应通过加入1.0nM 3H-顺式-甲基-二氧戊环来引发(比活性2.1TBq/mmol;New England Nuclear出品)并在25℃继续60分钟。通过将混合物在真空下用一台Brandel M 48R Cell Harvester经Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤的方法终止保温，过滤器事先在聚乙二亚胺水溶液(0.05%)中浸渍至少30分钟。然后过滤器进一步用20毫升冰冷的洗涤用缓冲液清洗。
在滤片干燥后，保留在过滤器上的放射活性用一台LKB Rackbeta液体闪烁计数器通过液体闪烁光谱来测定。
IC50用nM表示蕈毒-1受体结合试验将雄性Hannover-Wistar大白鼠断头处死，并把大脑皮质迅速切成碎片。用一台由马达驱动的聚四氟乙烯/玻璃Potter匀化器把上述组织在10体积0.32M冰冷的蔗糖溶液中分散均匀，在0℃，1000g的转速下离心15分钟。得到的上清液在4℃，17000g的转速下进一步离心20分钟。最后的小颗粒重新悬浮在100体积pH7.4的Krebs HEPES缓冲液中，用于受体试验。
受体结合试验是在最终体积为1毫升的Krebs HEPES缓冲液中进行的，该缓冲液中含有970微升膜悬浮液(约含0.8毫克膜蛋白)、10微升含有适当浓度试验化合物的DMSO溶液和20微升放射配体。非特异性结合限定在1μM阿托品存在下进行。反应可通过加入1.0μM 3H-Pirenzepine(译注Pirenzepine的学名为5，11-二氢-11-〔(4-甲基-1-哌嗪)-乙酰基〕-6H-吡啶骈〔2，3b〕-〔1，4〕苯骈二氮杂
-6-酮)来引发(比活性3.2TBq/mmol;New England Nuclecr出品)并在30℃继续60分钟。通过将混合物在真空下用一台Brandel M 48R Cell Harvester，经Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤的方法终止保温，过滤器再用20毫升冰冷的洗涤用缓冲液进一步洗涤。
在滤片干燥后，保留在过滤器上的放射活性用一台LKB Rackbeta液体闪烁计数器通过液体闪烁光谱来测定。
IC50值用nM来表示。
蕈毒-2受体结合试验将雄性Hannover-Wistar大白鼠断头处死，并把它们的小脑迅速切成碎片。用一台由马达驱动的聚四氟乙烯/玻璃Potter匀化器把上述组织在10体积0.32M冰冷的蔗糖溶液中分散均匀，在0℃，1000g的转速下离心15分钟。得到的上清液在4℃，17000g的转速下进一步离心20分钟。最后的小颗粒重新悬浮在100体积pH值为7.4的Krebs HEPES缓冲液中，用于受体试验。
受体结合试验是在最终体积为1毫升的Krebs HEPES缓冲液中进行的，该缓冲液中含有970微升膜悬浮液(约含0.8毫克膜蛋白)、10微升含有适当浓度试验化合物的DMSO溶液和20微升放射配体。非特异性结合限定在1μM阿托品存在下进行。反应可通过加入1.0nM 3H-N-甲基莨菪胺来引发(比活性2.9TBq/mmol;New England Nuclear出品)并在30℃继续60分钟。通过把混合物在真空下用一台Brandel M 48R Cell Harvester，经Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤的方法终止保温，过滤器再用20毫升冰冷的洗涤用缓冲液进一步清洗。
在滤片干燥后，保留在过滤器上的放射活性用一台LKBRackbeta液体闪烁计数器通过液体闪烁光谱来测定。
IC50值用nM表示。
表ⅠFe2+诱导的类脂过氧化 M受体兴奋剂 M1/M2比化合物 IC50(μM) IC50(nM)实例17 8.9 124 0.33实例12 4.4 - -实例13 - 141 0.13实例20 - 103 0.23idebenone 12.5 - -DL-α-生育酚 12.0 - -McN-A-343*- 151 0.36McN-A-343(4-羟基-2-丁炔基)-1-三甲基-间-氯苯胺基甲酸酯氯化铵由表Ⅰ中的数据可以看出，实例中化合物的抗氧化(抑制类脂过氧化)活性要优于idebenone(译注Idebenone的学名为2-(10-羟基癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-2，5-环己二烯-1，4-二酮)，后者是一种已经用于医疗的已知的抗氧化剂。此外，在上述试验中已证明，本发明化合物的抗氧化活性高于维生素E(DL-α-生育酚)。
同样明显的是，表中所给出的化合物具有比McN-A-343更强的蕈毒亲合力，而且实例中的化合物的M1/M2比值也优于McN-A-343。
就本发明化合物的胆碱能作用而论，它们可以提供治疗认识障碍的医疗手段。早老性痴呆症(AD)这种最普通类型的痴呆症中，认识障碍如记忆和学习能力的削弱是主要症状，迄今还没有有效的治疗方法。现已确定，AD症的最一致的病理学特征是大脑胆碱能神经元的变异。
按照本发明的另一方面内容，是提供一种制备式(Ⅰ)化合物及其药物上适用的盐类的方法，它包括把一种新的式(Ⅱ)旋光的顺式或反式14-(氯代烷基氨甲基)-象牙烷的衍生物
(式Ⅱ中n的定义同前)与一种具有式(Ⅲ)的一级或二级胺
(式Ⅲ中R1和R2的定义同前)在一种惰性有机溶剂中，在酸结合剂存在的条件下进行反应，并且如果需要，把得到的式(Ⅰ)化合物转化为它们药学上适用的盐类。
用作原料的新的反式式(Ⅱ)化合物可用实例1和2中所述的方法来制备。新的顺式式(Ⅱ)化合物也可同样地用实例1和2中所述的方法来制备，只是要用匈牙利专利说明书171，663的实例6和7的方法制得的14-羟甲基象牙烷作为起始原料。
在制备式(Ⅱ)的起始原料的过程中，由于连接在C-14原子上的取代基可以处于α或β位置，因此有形成差向异构体的可能性。在式(Ⅰ)的目标化合物的情况下，连接在C-14原子上的基团的立体位置，与具有式(Ⅱ)的起始化合物中连接在C-14原子上的基团的立体位置相同。对于式(Ⅱ)化合物，14-α和14-β两种差向异构体都是有用的起始原料。
式(Ⅲ)的一级和二级胺是已知的，可从市场购得。合适的一级胺有例如C1-6烷基胺，C2-3羟基烷基胺，苄胺和苯乙胺;有用的二级胺有例如对称或不对称的二烷基胺或二链烯基胺，或者在环上含有任意的氧和/或任意取代的氮的五至七元饱和的环状胺。
本发明的制备方法将在后面详细地加以讨论。
使起始的14-(氯代烷基氨甲基)象牙烷衍生物(式Ⅱ)，在一种惰性、高沸点的有机溶剂中，于100至160℃，在一种酸结合剂存在的条件下与一种胺(式Ⅲ)进行反应。任何无机或有机碱可用作酸结合剂，它在上述反应条件下应是惰性的。合适的无机酸结合剂有例如无水碳酸钾和碳酸钠;有用的有机酸结合剂有例如二烷基苯胺，可是实际上最好是用过量的具有式(Ⅲ)的胺来作为酸结合剂。形成的式(Ⅰ)化合物可以下述方法来分离，即在反应终止后把反应混合物用水稀释，把有机相干燥，过滤，除去溶剂，残余物由一种合适的溶剂中重结晶，或者按照已知的方式通过形成盐来加以纯化。
如果需要，式(Ⅰ)化合物可通过与一种无机或有机酸反应而转化为它们的酸加成盐。用于形成盐的合适的无机酸有溴化氢;硫酸;高卤酸如高氯酸;有用的有机酸有例如甲酸，乙酸，丙酸以及烷基磺酸如甲磺酸和乙磺酸，以及氨基酸如天门冬氨酸和谷氨酸。
作为活性成份的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上适用的盐类，可与通常在治疗中用作非肠道或经肠道给药的那些无毒的、惰性的固体或液体载体和/或辅助剂混合，配制成药用组合物。合适的载体有例如水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，植物油如花生油，橄榄油等。活性成份可配制成通常药用组合物的形式;特别是固体形式，例如园形或有角的片剂，糖衣丸，胶囊如明胶胶囊，丸剂，栓剂等等。
固体载体的用量可以在很宽的范围内变化;最好是，任意地在25毫克至1克之间，药用组合物可以含有通常的药用添加剂，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂等。组合物可用众所周知的方法来制备，例如在固体组合物的情况下可通过对组分进行过筛，混合，成粒和压制等。组合物也可用制药工艺中其他的操作例如灭菌消毒进行处理。
本发明也涉及治疗认识障碍以及与类脂过氧化有关的疾病的方法。这方法包括让患者服用治疗上有效剂量的活性成分式(Ⅰ)化合物或它的一种药学上适用的盐。对于成年患者的治疗，一般每日服用的剂量为0.1至50毫克/公斤体重，每日一次服用，或分成几次服用。
本发明借助于下面的非限制性实例来详尽地加以阐明。
实例114α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷的制备将4.25克14α-(羟乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷盐酸盐悬浮在50毫升二氯乙烷中，加入2.5毫升二甲基甲酰胺和1.5毫升亚硫酰氯，并将反应混合物回流煮沸4小时。然后，把混合物蒸发，得到稠厚的浆状物，在室温过滤。把滤出的产物悬浮于50毫升氯中，加入50毫升水，再加入浓氨水直到溶液的pH值为9，充分地摇荡后分出有机相，用干燥剂干燥，过滤后蒸发到没有溶剂。残余物用1毫升二氯甲烷和6毫升甲醇的混合液重结晶、得2.8克(76%)标题产物，熔点140-142℃，〔α〕20D＝-121°(C＝1;氯仿)。
实例214α-(氯丙基氨甲基)-3α-，16β-象牙烷的制备将4.5克14α-(羟丙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷溶于100毫升二氯乙烷中，向溶液中通入气体氯化氢直到溶液的pH值为1。然后往结晶悬浮液中加入5毫升二甲基甲酰胺和1.5毫升亚硫酰氯，并回流煮沸4小时。把反应混合物蒸发成浆状物后，在0℃过滤，得到的产物悬浮于50毫升氯仿中，加入50毫升水，再加入浓氨水使pH值被调节到9，然后将混合物萃取，分出有机相，用干燥剂干燥，过滤并将溶液蒸发到没有溶剂。油状的残余物由8毫升乙醇中结晶，得3.0克(64.8%)标题产物，熔点79-81℃，〔α〕20D＝-120.7°(C＝1，氯仿)。
实例314α-(甲磺酰氧甲基)-3α，16β-象牙烷的制备在0℃，将8毫升甲磺酰氯加到15克(-)-14α-羟甲基-3α，16β-象牙烷的90毫升绝对无水吡啶中所形成的溶液中。在0℃把反应混合物搅拌30分钟后再在40℃搅拌1小时。然后，减压蒸出溶剂，残余物溶于200毫升水，加入浓氨水调节pH值为9，用总共150毫升二氯甲烷分三次萃取水溶液。合并的有机相用干燥剂干燥，过滤，然后蒸发到没有溶剂。这样可得到18克(95.8%)油状的标题化合物(游离碱)，将它溶于100毫升乙醚，通过加入异丙醇的氯化氢溶液酸化至pH为2到3，然后过滤析出的盐酸盐，得18.7克(95%)标题产物，熔点178-180℃，〔α〕20D＝-25.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
实例414β-(甲磺酰氧甲基)-3α，16β-象牙烷盐酸盐的制备按照实例3所述的方法，但起始原料用15克(+)-14β-羟甲基-3α，16α-象牙烷，结果得到17.5克(98.7%)油状残余物。同样，按照实例3中所述的成盐方法，可得到17.6克(92%)标题化合物盐酸盐，熔点168-170℃，〔α〕20D＝+90.5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
实例514α-(羟乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷的制备将含有18克14α-羟甲基-3α，16α-象牙烷(游离碱)(按实例3的方法制得)，18毫升乙醇胺和18毫升氯苯的混合物回流煮沸2小时，然后减压蒸馏，从反应混合物中除去氯苯，残余物用100毫升水处理，过滤分离出的产物，用水洗至中性，然后干燥，得14.5克(88%)产物，从乙腈中重结晶，得11.6克(80%)标题化合物，熔点150-153℃，〔α〕20D＝-73.1°(C＝1，氯仿)。
实例614β-(羟乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二盐酸盐的制备将含有17.5克14β-(甲磺氧甲基)-3α，16α-象牙烷(游离碱)(按实例4所述方法制备)，17.5毫升乙醇胺和17.5毫升氯苯的混合物回流煮沸2小时，然后将混合物减压蒸馏直到没有溶剂，残余物用100毫升水处理，从油状沉淀中滗去水，并再重覆这一水处理操作两次。这样得到的油状物溶于80毫升二氯甲烷中，用干燥剂干燥，过滤，将二氯甲烷溶液蒸发至干，得到的无水油状物溶于100毫升丙酮，然后加入异丙醇氯化氢溶液直到pH值为2。滤出沉淀，得到15克(78%)标题化合物二盐酸盐，熔点280-285℃，〔α〕20D＝76.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
实例714α-(氯乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二盐酸盐的制备将气体氯化氢通入10.6克14α-(羟乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷在100毫升二氯乙烷中所形成的溶液中，直到pH值达到2，然后加入5毫升二甲基甲酰胺和2.5毫升亚硫酰氯，并把混合物回流煮沸4小时。然后把混合物蒸发到它原来体积的三分之一;在室温滤出结晶状沉淀，得13克(97%)标题化合物二盐酸盐，熔点290-295℃。
实例814β-(氯乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二盐酸盐的制备将5毫升二甲基甲酰胺和2.5毫升亚硫酰氯加到12.8克14β-(羟乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二盐酸盐在100毫升二氯乙烷的溶液中，并将反应混合物回流煮沸4小时;然后把混合物蒸发到它原来体积的三分之一，在室温滤出结晶状沉淀，得到12.4克992.5%)标题化合物二盐酸盐，熔点299-301℃。
实例914α-〔4-(对-羟基苯基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16α-象牙烷的制备将8.9克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二盐酸盐悬浮于100毫升氯苯中，加入20毫升水，再加入浓氨水把pH值调节到9;充分摇荡混合物，分出有机相，用干燥剂干燥，过滤，并加入8.9克4-(对羟基苯基)哌嗪。混合物回流煮沸8小时，然后在10℃过滤，把滤液蒸发至干，残余物由15毫升乙腈中结晶，得6.2克(60.5%)标题产物，熔点188-190℃〔α〕20D＝-48.6°(C＝1，氯仿)。
实例1014β-〔(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16α-象牙烷的制备向8.9克14β-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷二盐酸盐在100毫升二甲苯的悬浮液中加入20毫升水，再加入浓氨水把pH值调节到9。充分摇荡后分出有机相，且干燥剂干燥，过滤，并加入12.6克二苯甲基哌嗪。回流2小时之后，在0℃过滤反应混合物。滤液用总共100毫升水分两次洗涤，用干燥剂干燥，过滤，加入异丙醇氯化氢溶液酸化，直到pH值为1。滤出结晶状沉淀，与50毫升甲醇煮沸，在0℃过滤。得到的标题产物的盐酸盐溶解于100毫升蒸馏水中，用活性炭澄清，过滤，加浓氨水碱化至pH值为9，过滤析出的标题产物并用蒸馏水洗涤至中性，用这样的方法得到6.1克(51.8%)产物，熔点78-80℃，〔α〕20D＝+51.8°(C＝1，氯仿)。
实例1114α-〔(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备6克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷与6克二苯甲基哌嗪在250毫升二甲苯中，在6克细粉状碳酸钾存在的条件下，在玛尔古逊(Marcusson)装置中反应10至12小时。反应终止后;在20℃往混合物中加入200毫升水，分出二甲苯相，用干燥剂干燥，过滤，与0.5克活性炭及0.5克BrockmannⅡ型氧化铝一起搅拌2小时，过滤后加入异丙醇氯化氢溶液，把二甲苯溶液酸化到pH值为1。滤出沉淀，用总共20毫升甲醇在40-45℃分两次洗涤，得到7.1克(67%)标题化合物盐酸盐，熔点278-280℃，〔α〕20D＝-58°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
实例1214α-〔(4-对羟基苯基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷的制备10克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和15克4-(对羟基苯基)哌嗪在100毫升氯苯中的溶液被回流煮沸10至12小时，反应终止后把混合物冷却到10℃，过滤，滤液在减压下蒸发至没有溶剂。残余物与50毫升甲醇煮沸，在20℃过滤，得到8.5克(61.6%)标题产物，熔点218-220℃，〔α〕20D＝-72.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
实例1314α-(哌啶乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备将3.7克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和8毫升哌啶在20毫升氯苯中的溶液回流煮沸2小时。反应终止后把混合物进行蒸馏至没有溶剂，残余物用100毫升水处理，不溶解的部分溶于50毫升二氯甲烷中，用干燥剂干燥，过滤并蒸发至干。残余物溶于30毫升丙酮中，用异丙醇氯化氢溶液酸化至pH值为2。滤出沉淀并用小量丙酮洗涤，得到3.5克(70.9%)标题化合物二盐酸盐，熔点270-275℃，〔α〕20D＝-85.8°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)实例1414α-(吡咯烷基乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷的制备按照实例13所述方法，但用8毫升吡咯烷代替8毫升哌啶，即得3.6克(76%)的标题物质，熔点258-262℃，〔α〕20D＝-46.4°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
实例1514α〔(α-苯乙氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备按照实例13所述方法，但用4.8克α-苯乙胺代替8毫升哌啶，即得到3.3克(62%)标题化合物二盐酸盐，熔点255-260℃，〔α〕20D＝-42.9°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
实例1614α-〔(苄氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备按照实例13所述方法，但用4.2克苄胺代替8毫升哌啶，即得到3.5克(68%)标题化合物二盐酸盐，熔点250-255℃，〔α〕20D＝-89.2°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
实例1714α-〔(二烯丙氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷的制备将4.5克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和10毫升二烯丙基胺在10毫升二甲苯中的溶液回流加热2小时。反应终止后把混合物蒸发至干，并把残余物用100毫升水处理。把不溶解于水的物质溶于50毫升苯中，用干燥剂干燥，过滤，滤液用活性炭和BrockmannⅡ型氧化铝搅拌两小时使之澄清，过滤后把滤液蒸发至干。残余物由乙腈中结晶，得2.2克(42%)标题化合物，熔点60-63℃，〔α〕20D＝-98.1°(C＝1，氯仿)。
实例18
14α-〔(羟乙基氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备按照实例13中所述的方法，但用10毫升乙醇胺代替8毫升哌啶。即得到3.5克(71.6%)标题化合物二盐酸盐，熔点288-290℃，〔α〕20D＝-90°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
实例1914α-(吗啉基乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备按照实例13所述方法，但用8毫升吗啉代替8毫升哌啶，即得到3.4克(68%)标题化合物二盐酸盐，熔点278-280℃(由乙醇中重结晶之后)，〔α〕20D＝-48.6°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
实例2014α-〔(二乙胺基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备按照实例13所述方法，但用8毫升二乙胺代替8毫升哌啶，即得到3.6克(74.8%)标题化合物二盐酸盐，熔点260-265℃，〔α〕20D＝-44.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
14α-〔(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-丙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二盐酸盐的制备将3.85克14α-(氯丙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和9克二苯甲基哌嗪在80毫升二甲苯中回流加热以后，加入80毫升水，分出二甲苯相，干燥，过滤，用活性炭和BrockmannⅡ型氧化铝一起搅拌数小时使之澄清，把溶液过滤，滤液蒸发至干。把残余物重新溶解于25毫升丙酮中，加入异丙醇氯化氢溶液酸化，使pH值为2，滤出沉淀，得3.7克(54.8%)标题化合物二盐酸盐，熔点260-265℃，〔α〕20D＝-57°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
权利要求
1.具有下式(Ⅰ)的化合物及其药学上适用的盐，
其中R1代表氢，C1-6烷基或C2-6链烯基；R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或羟基-C1-6烷基；或者R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子；n为2或3。
2.选自以下一组的化合物及其药学上适用的盐14α-〔(4-对羟基苯基哌嗪-1-基)乙基氨基甲基〕3α，16β-象牙烷，14α-(哌啶基乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷，14α-〔(二烯丙基氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷，14α-〔(二乙基氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷。
3.一种药用组合物，它含有治疗上有效剂量的至少一个式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐，
其中R1代表氢，C1-6烷基或C2-6链烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或羟基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;n值为2或3;将它们与通常用于制药工业中的载体和/或添加剂混合所形成的混合物。
4.一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐的方法，
其中R1代表氢，C1-6烷基或C2-6链烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或羟基-C1-6烷基;或者;R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;n值为2或3，该方法包括把一个新的旋光的顺式或反式14-(氯代烷基氨甲基)象牙烷衍生物(式Ⅱ)
(式Ⅱ中n的定义与以前相同)和式(Ⅲ)的一级胺或二级胺
(其中R1和R2的定义与以前相同)在一种惰性有机溶剂中，在一种酸的结合剂存在的条件下进行反应，并且如果需要，把得到的式(Ⅰ)化合物转化为它的药学上适用的盐。
5.一种权利要求4所述的方法，它包括把式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在一种高沸点溶剂中，于100℃至160℃之间进行反应。
6.一种权利要求4所述的方法，它包括用一种无机或有机碱，最好是过量的式(Ⅲ)的胺类作为酸结合剂。
7.一种制备药用组合物的方法，它包括将权利要求4所述方法制得的至少一个式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐作为活性组份
(其中R1代表氢，C1-6烷基或C2-6链烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或羟基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起，代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;n为2或3)与通常用于药物工业中的载体和/或添加剂混合，并把该混合物转化为药用组合物。
8.一种治疗患有认识紊乱症以及与类脂过氧化有关疾病的病人的方法，其特征为服用治疗上有效剂量的式(Ⅰ)化合物或它的药学上适用的盐
其中R1代表氢，C1-6烷基或C2-6链烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或羟基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起，代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;n为2或3。
全文摘要
本发明是关于具有式(I)的新的旋光的顺式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物及其药学上适用的盐。本发明的化合物具有抗氧化作用(抑制类脂过氧化)，因此它们可用来治疗与类脂过氧化有关的疾病，如局部缺血性肠道疾病，心肌局部缺血，缺血性脑血障碍以及一些结缔组织的疾病，如类风湿关节炎。本发明化合物也适用于治疗或预防认识紊乱症。
文档编号C07D461/00GK1073945SQ91112610
公开日1993年7月7日 申请日期1991年12月30日 优先权日1990年12月7日
发明者L·兹泊尼, B·基斯, E·卡普蒂, E·帕洛斯, Z·佐巴泰勒伊, A·萨卡迪, A·盖尔, M·鲍多, K·萨莫, J·雷茨, Z·曾蒂尔梅, E·拉皮斯, S·赞伯, J·克雷德, G·威斯凯, L·齐布拉, A·内牧斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司