1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽、其合成、纳米结构、抗血栓作用和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了通式I代表的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽(式中AA为Ser,Val或Phe),公开了它们的制备方法,公开了它们的纳米结构,公开了它们对凝血酶诱导的血小板聚集的高度选择性,公开了它们的强抗血栓活性以及它作为抗血栓剂的应用。
【专利说明】1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽、其合成、纳米结构、抗血栓作用和应用
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【技术领域】
[0002]本发明涉及通式I代表的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰R⑶肽(式中AA为Ser, Val或Phe)，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对凝血酶诱导的血小板聚集的高度选择性，涉及它们的强抗血栓活性以及作为抗血栓剂的应用。本发明属于生物医药领域。
[0003]
【权利要求】
1.通式I代表的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽，特征在于肽链中的AA为Ser,Val 或 Phe。
2.制备权利要求1的1-甲基-β_咔啉-3-甲酰RGD肽，特征在于肽链中的AA为Ser, Val或Phe,的方法，该方法由以下步骤构成: (1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下采用液相法制备Boc-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, Boc-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl和 Boc-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl;
(2)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, Boc-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 和 Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl) - Phe-OBzl 脱除Boc,生成 HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和 HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)- Phe-OBzl; (3)在稀硫酸中，室温下，L-Trp与乙醛反应12h直接生成(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢- β -咔啉-3-羧酸，并以无色固体的形态从反应液中沉淀析出； (4)将(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯化，生成(IS, 3S)-1-甲基-1，2，3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯； (5)将(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化，生成1-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯； (6)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸； (7)在DCC和HOBt存在下将1-甲基-β -咔啉-3-羧酸的3-羧基与HCl -Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, HCl *Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl) - Val-OBzl 或HCl.Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 偶联生成 1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl, 1-甲基-β -咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和1-甲基-β-咔琳-3-甲酸-Arg (NO2)-Gly- Asp (OBzl) -Phe-OBzl; (8)在三氟乙酸中，在三氟甲磺酸存在下将1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, 1-甲基-β -咔啉-3-甲酸-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和 1-甲基-β-咔琳-3-甲酸-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl) - Phe-OBzl脱保护基生成1_甲基_咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser, 1-甲基-β -咔啉-3-甲酸-Arg-Gly-Asp-Val 和 1-甲基- β -咔琳-3-甲酸-Arg-Gly-Asp-Phe。
3.权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽，其肽链中的AA为Ser，Val或Phe,在水溶液中生成的纳米球，特征在于在l(Tn M时1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser生成的纳米球的直径为140 nm, 1-甲基- β -咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val生成的纳米球的直径为13 - 60 nm, 1-甲基-β -咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe生成的纳米球的直径为50 - 82 nm。
4.权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽，其肽链中的AA为Ser，Val或Phe,的抗血小板聚集活性，特征在于高度选择性地抗凝血酶诱导的血小板聚集活性。
5.权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽，其肽链中的AA为Ser，Val或Phe,的抗血栓活性，特征在于有效剂量低达0.0Ol nmol/kg。
6.权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰RGD肽，其肽链中的AA为Ser，Val或Phe,在制备抗血栓剂中的应用。
【文档编号】A61P7/02GK103539837SQ201210242876
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月15日 优先权日:2012年7月15日
【发明者】彭师奇, 赵明, 彭莉 申请人:彭莉