专利名称：一种舒张血管的中药活性成分组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种舒张血管的中药活性成分组合物及其在医药上的应用。该组合物含有的中药活性成分为，松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷和黄芩苷，且活性成分总含量符合国家中药新药申报要求。该组合物可成为应用于临床的降血压药物。
背景技术：
高血压病是一种最常见的心血管疾病，其患病人数众多，且发病率呈逐年上升趋势。同时，高血压是引起脑卒中、冠心病的主要危险因素，因此对其进行有效防治已成为世界范围内共同关注的公共卫生问题。调查表明，降血压药物的单一用药只能使30% 60%的患者血压达标。大多数高血压患者，特别是高危患者，通常需要联合用药才能见效。联合用药后，各降血压药物可以通过“协同作用”增加药效，每种药物的剂量减少，不良反应的发 生率也随之降低，在设计合理的降血压药物“组合”中，一种药的不良反应还可能被另一种所抑制。因此，复方制剂正成为近年来高血压治疗领域的“热点”。复方治疗正是中药的临床特色。中药治疗高血压强调辨证施治，根据“证”这一整体水平的认识，从脏腑的联系、人和自然关系等方面，采用降血压中药中的多种化学成分，多靶点、多环节调节整个机体的动态平衡。但现有中药复方成药大多组方药物过多，用量大，有效成分不明确、质量不稳定、标准水平低，不能为国际市场接受，也使得中药在临床治疗上的应用无法和西药抗衡。而以中医药理论为基础，遵循中药方剂的配伍理论与原则，由有效成分配伍而成的组分中药，根据不同药效组分对疗效的协同作用进行科学组方，可以开发成疗效确切、质量可控的现代中药，是未来中药创新的新模式。本发明选取《卫生部药品标准》中药成方制剂第六册收载的治疗高血压复方品种复方杜仲片作为研究对象，用每味药的功能组分来代替药材开展研究。临床试验证明，复方杜仲片能有效提高患者的生活质量，其降血压作用缓和、稳定，对早期轻度高血压的治疗及较严重高血压的配合治疗有较好的作用，而且副作用少。复方杜仲片由杜仲、钩藤、益母草、夏枯草、黄芩组成，方中杜仲性味甘温，主补肝肾，为君药；钩藤清热平肝，可治肝阳上亢所致的头晕头痛，为臣药；夏枯草清肝火、散瘀结，黄芩清热镇静，益母草活血利水，共佐君臣活血折阳，三药合用可达补肾平肝、活血化瘀之效。现代药理研究也证实，杜仲、钩藤、益母草、夏枯草、黄芩均有不同程度的降血压作用。杜仲中松脂醇二葡萄糖苷，钩藤碱，益母草碱，夏枯草阜苷，黄岑苷分别为每味药材中的降血压主成分。松脂醇二葡萄糖苷对cAMP磷酸二酯酶有抑制作用；钩藤碱直接和反射性的抑制了血管运动中枢，以及阻滞交感神经及其神经节，使外周血管扩张，阻力降低；益母草碱能对抗肾上腺素的升压作用，具有减小梗死范围，减轻病变程度，减少心肌细胞坏死的作用；夏枯草皂苷对心肌有保护作用；黄芩苷可通过阻断平滑肌细胞膜上的电压依赖型钙通道和受体操纵型钙通道抑制细胞内Ca2+浓度的增高。本发明以松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷和黄芩苷等五种中药活性成分为原料，研制出一种具有舒张血管作用的活性成分组合物。
大鼠胸主动脉血管环模型是研究舒血管作用的重要手段，将大鼠麻醉之后，迅速取出其胸主动脉并制成长约3-5mm的血管环，胸主动脉血管环在37°C的K-H液中可保持活性6小时左右，将血管环连接在张力换能器上可以精确的读出血管张力的变化。实验中以a受体激动剂去甲肾上腺素预收缩血管，待张力稳定后加入舒血管药物，检测张力变化，以舒张率表示药物的舒张血管活性。自发性高血压大鼠模型(SHR)与人类原发性高血压有许多相似之处，包括它们的遗传特性、发病过程以及高血压并发症的发生等，所以SHR被认为是研究人类原发性高血压的最佳动物模型，已被广泛应用于高血压发病机制和抗高血压药物疗效的研究中。测量时大鼠尾部套加压套及放置脉搏传感器，测压过程与人手臂测压法相似。当加压套加压使外加压力超过收缩压时，尾动脉血流阻断，脉搏消失，然后逐渐减小外加压力，当外加压力
减小至收缩压时，脉搏开始出现，此为收缩压。大鼠尾动脉收缩压的检测方便易行，在大鼠清醒状态下即可检测，检测结果准确可靠，是SHR大鼠血压检测的常用方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种舒张血管的中药活性成分组合物。本发明的另一目的在于中药活性成分组合物可用于舒张血管、治疗高血压病和改善高血压并发症。本发明以临床应用安全有效的传统中药为基础，根据不同活性成分对疗效的协同作用进行科学组方，有效物质明确，作用机制清楚，质量可控，适于规模化生产。本发明的目的可以通过以下措施来达到本发明依据《卫生部药品标准》中药成方制剂第六册收载的治疗高血压复方品种复方杜仲片为基础，提取各单味药杜仲、钩藤、益母草、夏枯草、黄芩中的主要活性成分松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷和黄芩苷，进行药效活性筛选，在此基础上，根据不同药效组分对疗效的协同作用进行科学组方，确定最佳配伍比例，进而可开发成疗效确切、质量可控，治疗高血压病的现代中药。本发明的配伍研究如下活性成分组合原则5种活性成分及高、次高、中、低、零5个剂量，按照正交试验法设计实验，组成用量配比不同的组合。利用大鼠胸主动脉血管环模型、SHR模型，筛选出最佳组合物。本发明的药效学研究如下大鼠胸主动脉血管环实验SD大鼠处死，迅速打开胸腔，取其胸主动脉，移入盛有4°C纯氧饱和K-H液的培养皿中。仔细剔除血管周围的脂肪及结缔组织，把动脉环剪成长约4mm的血管环。将血管环悬挂于经37°C预热容量为20ml K-H营养液的浴槽内，一端固定，另一端通过张力换能器连接生物信号采集系统。在持续通以95% O2和5% CO2混合气体，将静息张力逐渐调节至I. 0g。在37°C下稳定2h，期间每15min换液I次。平衡期末，以KCU6X10_2mol .171)预收缩血管条，检查血管活性。达到最大收缩后洗脱，平衡2次，每次15min。用去甲肾上腺素(10_6mol L—1)预收缩动脉环，待收缩稳定加入乙酰胆碱(10-5mol -L-1)检查血管内皮活性，以舒张幅度大于70%认为内皮完整。取内皮完整的胸主动脉血管环，加入样品溶液，记录分析实验数据。
自发性高血压大鼠实验将清醒的SHR大鼠按体重分别装入固定盒内固定后放入固定架，大鼠尾部通过加压套插入至接近尾根部，此时鼠尾应已穿过脉搏传感器插入尾部加热器中的加热管内，使其处于脉搏传感器的“脉搏信号传感片”上方，并调节鼠尾压迫片使传感片紧贴鼠尾下方的尾动脉，待大鼠脉搏稳定后进行血压测量。测量三次，三次血压的差值应在IOmmHg范围内，取平均值作为该大鼠的收缩压。将SHR大鼠分组后灌胃给药，每周测一次体重，随时调整给药量，每周连续三天检测大鼠尾动脉收缩压，取平均值，共检测四周。
具体实施方式
实施例I :组合物的制备5种活性成分及高、次高、中、低、零5个剂量，按照正交试验法设计5因素5水平表[L25 (56)]，组成重量配比不同的组合。实施例2 :大鼠胸主动脉血管环实验松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷和黄芩苷按实施例I制备组合物，松脂醇二葡萄糖苷和益母草碱溶液以K-H营养液为溶剂，黄芩苷溶液以二甲基亚砜为溶剂，钩藤碱和夏枯草皂苷溶液以乙醇为溶剂，其中二甲基亚砜及乙醇的终浓度小于
0.1%。每组实验将5种活性成分溶液按不同配比混合后加到浴槽中，每种活性成分的终浓度与正交试验设计相符，每组实验重复6次。大鼠胸主动脉血管环实验筛选，根据舒张血管效果，得出舒张率最佳组合物的重量比例为松脂醇二葡萄糖苷钩藤碱益母草碱夏枯草皂苷黄芩苷=12 8 8 I 2，舒张血管作用如下表I单组分及组合物舒张血管实验结果(n = 6)
_舒张率(%)_与维拉帕米比较
松脂醇二葡萄糖苷47.1±3.34P <0.01
钩藤碱58.2±2.78P <0.01
益母草碱23.7±3.24P <0.01
夏枯草皂苷73.3±5.12P <0.01
黄芩苷73.8±4.98P <0.01
维拉帕米97.4±5.17——
组合物_87.2±4.45_P <0.01_实施例3 :自发性高血压大鼠实验松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷和黄芩苷，按实施例2筛选的组合物，SHR灌胃给药，检测大鼠尾动脉收缩压，共检测四周。单组分及组合物给药结果如下表2单组分及组合物对SHR收缩压的影响(n = 6)
权利要求
1.舒张血管的中药活性成分组合物，其特征在于该组合物含有的中药活性成分为，松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷和黄芩苷，且活性成分总含量符合国家中药新药申报要求。
2.舒张血管的中药活性成分组合物，其特征在于该组合物中活性成分的重量比值为，松脂醇二葡萄糖苷钩藤碱益母草碱夏枯草皂苷黄芩苷=12 : 8 : 8 : I : 2。
3.根据权利要求2所述的舒张血管中药活性成分组合物，在制备舒张血管药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的舒张血管中药活性成分组合物，在制备治疗高血压病药物中的应用。
全文摘要
本发明公布了一种能够舒张血管的中药活性成分组合物。该组合物由五种常用降血压中药杜仲，钩藤，益母草，夏枯草，黄芩中提取的活性成分松脂醇二葡萄糖苷、钩藤碱、益母草碱、夏枯草皂苷、黄芩苷组成，其重量比值为12∶8∶8∶1∶2。本发明的组合物能够显著舒张由去甲肾上腺素引起的大鼠胸主动脉血管收缩，并能降低自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉收缩压。由于五种中药都是临床常用的降血压药物，且配伍来自于《卫生部药品标准》中药成方制剂第六册收载的复方杜仲片，本发明公布的具有舒张血管作用的活性成分组合物可成为应用于临床的降血压药物。
文档编号A61K31/4375GK102743406SQ20121024556
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月16日 优先权日2012年7月16日
发明者卞筱泓, 王旻, 许娟, 许激扬, 赵刚刚 申请人:中国药科大学